血液科慢性髓性白血病.pptx

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019/11/23,编辑ppt,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019/11/23,编辑ppt,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019/11/23,编辑ppt,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019/11/23,编辑ppt,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019/11/23,编辑ppt,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019/11/23,编辑ppt,#,慢性髓性白血病,Chronic Myelogenous,leukemia,1,编辑ppt,慢性髓性白血病概述,慢性髓性白血病诊断,慢性髓性白血病治疗,目录,1,2,3,疾病定义,疾病特点,流行病学,发病机制,自然病程,慢性髓性白血病概述,疾病定义,什么是慢性,髓性,白血病,慢性,髓性白血病是,骨髓造血干细胞,克隆性增殖形成的恶性肿瘤，亦称慢粒。,4,编辑ppt,疾病特点,疾病进程慢；,外周血粒细胞明显增长伴成熟障碍；,嗜碱性粒细胞增多；,脾大；,绝大多数Ph染色体和/或BCR-ABL基因阳性；,多因急变死亡。,CML,疾病,特点,5,编辑ppt,流行病学,CML,占成人白血病的,15%,；,全球年发病率为,1.6/10,万,2/10,万人；,国内流行病学调查显示年发病率为,0.36/10,万,0.55/10,万人；,6,编辑ppt,发病机制,费城染色体是由人体第9号和第22号染色体长臂之间，互相互换基因而形成的一种截短的22号染色体（BCR-ABL融合基因）。,基因互换 BCR-ABL融合基因 癌蛋白 激活多条信号通路 造血细胞异常增殖 CML,7,编辑ppt,自然病程,慢性期,（,chronic phase,，,CP,）,加速期,（,accelerated phase,，,AP,）,急变期,（,blast phase or blast crisis,，,BP/BC,）,6-9,个月,5-6,年,3-6,个月,8,编辑ppt,自然病程,慢性期（CP）,外周血或骨髓中原始细胞0.10；,未到达诊断加速期或急变期的原则。,9,编辑ppt,自然病程,加速期（,AP,）,符合下列任何一项：,外周血或骨髓中原始细胞占,0.100.19,；,外,周血嗜碱粒细胞,0.20,；,10,编辑ppt,自然病程,加速期（AP）,符合下列任何一项：,与治疗不有关的持续血小板减少（PLT1 000109/L）；,治疗过程中出现Ph+细胞基础上的其他克隆性染色体异常（CCA/Ph+）；,进行性脾脏增大或白细胞计数增高。,11,编辑ppt,自然病程,急变期（,BP/BC,）,符合下列任何一项,：,外,周血或骨髓中原始细胞,0.20,；,骨髓,活检原始细胞集聚,；,髓,外原始细胞浸润。,12,编辑ppt,慢性髓性白血病诊断,诊断原则,临床体现,试验室检查,预后评估,鉴别诊断,13,编辑ppt,诊断原则,+,确诊,CML,经典的,临床体现,Ph+,或,BCR-ABL+,14,编辑ppt,临床体现,一般症状,肝脾大,加速期或急变期体现,15,编辑ppt,临床体现,一般症状,CML症状缺乏特异性，患者常见的临床体现为乏力、易疲劳、低热、腹部不适、体重减轻等代谢亢进的症状。,16,编辑ppt,临床体现,肝脾大,脾大见于90%的CML患者，脾大程度与病情、病程、尤其是白细胞计数（WBC）亲密有关，肝大见于40-50%患者。,17,编辑ppt,临床体现,加速期或急变期体现,如出现不明原因的发热、虚弱、骨痛、脾脏进行性肿大、其他髓外器官浸润、贫血加重或出血，以及对本来有效的药物失效，则提醒进入急变期。,18,编辑ppt,临床体现,加速期或急变期体现,急变期为CML终末期;,多数呈急粒变，另一方面呈急淋变。,19,编辑ppt,试验室检查,血象,骨髓象,中性粒细胞,细胞遗传学及分子生物学变化,20,编辑ppt,试验室检查,血象,慢性期，,WBC,明显升高，多,50109/L,，可见各阶段粒细胞，晚幼和杆状粒细胞居多，原始细胞,2%,，嗜酸和嗜碱性粒细胞增多。,21,编辑ppt,试验室检查,骨髓象,增生明显活跃或极度活跃，以髓系细胞为主,。,慢性,期原始粒细胞,10%,；嗜酸和嗜碱性粒细胞增多,。,22,编辑ppt,试验室检查,骨髓象,进展到加速期时原始细胞10%；急变期20%，或原始细胞+早幼细胞50%。骨髓活检可见不一样程度的纤维化。,23,编辑ppt,试验室检查,中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)测定,多数慢粒患者NAP缺乏或减少，完全缓和时可恢复正常，复发时又下降。,本试验有助于区别类白血病反应及其他骨髓增生性疾病，也可作为估计预后的指标。,24,编辑ppt,试验室检查,细胞遗传学及分子生物学变化,Ph染色体是CML的重要标志。,Ph染色体阴性而临床怀疑CML者，可行荧光原位杂交技术（FISH）或反转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）检测BCR-ABL融合基因。,25,编辑ppt,试验室检查,细胞遗传学及分子生物学变化,实时定量PCR（RQ-PCR）定量分析BCR-ABL融合基因，对微小残留（MRD）的动态监测及治疗有指导作用。,26,编辑ppt,预后评估,目前常用的评分系统包括Skoal、Euro以及EUTOS，目前无明确数据判断三种预后积分系统的优劣，无论采用何种预后评估方式，提议对高危患者采用更积极的治疗和监测。,27,编辑ppt,预后评估,许多原因影响CML患者的慢性期及生存期。常以临床特性及血液学指标作为预后评分系统。,年龄,脾脏大小,不成熟细胞比例（,%,）,%,血小板计数,28,编辑ppt,预后评估,Skoal,积分公式,Exp0.0116,（年龄,-43.4,）,+0.0345,（脾脏大小,-7.51,）,+0.188,（血小板计数,700,）,2-0.563+0.0877,（原始细胞,-2.1,）,临床指导意义,低,危,1.2,29,编辑ppt,预后评估,Euro,积分公式,0.666,（当年龄,50,岁）,+,（,0.042,脾脏大小）,+1.0956,（当血小板计数,1500109/L,）（,0.0584,原始细胞）,+0.20399,（当嗜碱性粒细胞,3%,）,+,（,0.0413x,嗜酸性粒细胞,),x100,临床指导意义,低,危,780,中危,781-1480,高危,1480,30,编辑ppt,预后评估,EUTOS,积分公式,脾脏大小,4+,嗜碱性粒细胞,7,临床指导意义,低,危,87,高危,87,31,编辑ppt,鉴别诊断,CML,需与,类白血病反应、骨髓纤维化（,MF,）、慢性粒单核细胞白血病（,CMML,）,及其他原因引起的脾大等疾病,鉴别。,32,编辑ppt,鉴别诊断,重要鉴别根据:,CML特性性血象和骨髓象,Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性,33,编辑ppt,鉴别诊断,类白血病反应,如下特点有助于鉴别：,多有原发病(如感染、恶性肿瘤等)的临床体现。,中性粒细胞常有中毒颗粒和空泡。,重要鉴别点是类白血病反应的NAP反应强阳性，而慢粒常为阴性。,34,编辑ppt,鉴别诊断,骨髓纤维化,如下特点有助于鉴别：,骨髓纤维化的白细胞计数比慢粒低，大多不超过30 xI09L；,血液中幼稚粒细胞百分数较低，NAP反应大多增高，红细胞异形较明显，泪滴形红细胞多见；,骨髓活检示纤维组织增生较明显；,Ph染色体阴性。,35,编辑ppt,鉴别诊断,慢性粒单核细胞白血病,如下特点有助于鉴别：,Ph染色体阴性；,骨髓增殖性特点有异常单核细胞增生，且这种细胞有浸润的特性。,36,编辑ppt,慢性髓性白血病治疗,诊断历史,治疗目的,疗效评价原则,治疗选择,37,编辑ppt,诊断历史,1953,2000,1990,1975,1865,2010,2010,年及以后,FDA,批准达沙替尼、尼洛替尼作为,CML-CP,患者一线治疗,2009,II,代,TKI,达希纳在中国上市,伊马替尼临床研发,砷剂：历史上第一种,CML,的治疗方法,1964,白消安、羟基脲,HSCT,1983,干扰素,FDA,批准伊马替尼治疗,CML,1999,1960s,以前，可用的治疗方案很少,38,编辑ppt,治疗目的,CML治疗目的：尽量减少患者体内白血病细胞（BCR-ABL+）负荷。,注：黑点代表患者体内的白血病细胞,39,编辑ppt,疗效评价原则,血液学反应（,HR,）,细胞遗传学反应（,CyR,）,分子学反应（,MR,）*,完全（,CHR,）,血小板,45010,9,/L,白细胞计数,1010,9,/L,外周血中无髓系不成熟细胞，嗜碱性粒细胞,95%,40,编辑ppt,治疗选择,干扰素,异基因造血干细胞移植,靶向,治疗,化学,治疗,加速,/,急变期治疗,41,编辑ppt,治疗选择,化学治疗,1,、白消安（马利兰）,2,、羟基脲（,HU,）,42,编辑ppt,化学治疗,白消安（马利兰）,烷化剂的一种，起效慢，后作用长。,用药过量或敏感者小剂量运用会导致严重的骨髓克制，且恢复慢，现已少用。,43,编辑ppt,化学治疗,羟基脲（HU）,是最基础的治疗措施，长期维持口服羟基脲，可以保持白白细胞在正常水平，使脾脏缩小，不过不能获得分子生物学缓和。故该药物不能制止慢粒急变。,羟基脲治疗，患者中位生存期为58.2个月。,44,编辑ppt,干扰素,第一种能使CML患者到达遗传学缓和的药物；,长期应用可获得细胞遗传学缓和只能缓和不能治愈，需终身不停用药；,副作用比较大，患者用干扰素期间也许无法工作；,疗效不佳，只对少数患者有效。,45,编辑ppt,干扰素,合用人群,TKI耐药、不耐受且不适合allo-HSCT的CML慢性期患者；,多种原因临时无法应用TKI治疗的或无法坚持长期使用TKI的慢性期患者。,46,编辑ppt,异基因造血干细胞移植（,allo,-hsct,）,唯一有机会治愈CML的治疗方案,虽然干细胞移植是唯一有机会治愈CML的治疗方案，但由于受许多限制原因的影响，使得干细胞移植逐渐被TKI所取代。,47,编辑ppt,异基因造血干细胞移植（,allo,-hsct,）,限制性原因：,供者来源的限制；,费用昂贵；,移植风险大；,移植初期生存质量不高，2-3年内不可工作及正常生活；,患者年龄的限制（许多中心限制在65岁之前）；,48,编辑ppt,异基因造血干细胞移植（,allo,-hsct,）,合用人群：,1、新诊断的小朋友和青年CML患者；,2、慢性期患者假如Sokal评分高危而欧洲骨髓移植登记组（EBMT）移植风险积分2，且有HLA相合供者，可选择一线allo-HSCT治疗；,49,编辑ppt,异基因造血干细胞移植（,allo,-hsct,）,合用人群：,3、对于原则的伊马替尼治疗失败的慢性期患者，可根据患者的年龄和医院考虑行allo-HSCT；,4、在伊马替尼治疗中任何时候出现BCR-ABL基因T315I突变的患者，首选allo-HSCT；,50,编辑ppt,异基因造血干细胞移植（,allo,-hsct,）,合用人群：,5、对第二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受的所有患者：更换第二代TKI6个月后仍未获得重要遗传学反应者，其12个月获得MCyR以及长生存的也许性明显减少，应今早考虑allo-HSCT；,6、加速期及急变期的患者。,51,编辑ppt,靶向治疗,甲磺酸伊马,替,尼（,IM,）,二,代,TKI,52,编辑ppt,靶向治疗,甲磺酸伊马替尼（IM）,药物简介：,是第一种作用于CML的靶向药物。,作用机制是通过阻断ATP结合位点选择性克制BCR-ABL蛋白的酪氨酸激酶的活性，克制细胞增殖并诱导其凋亡。,53,编辑ppt,靶向治疗,甲磺酸伊马替尼（IM）,合用人群：,54,编辑ppt,靶向治疗,二代TKI,重要的药物有：尼洛替尼（nilotinib）、达沙替尼（dasatinib），博舒替尼（bosutinib）。,55,编辑ppt,靶向治疗,二代,TKI-,尼洛替尼,56,编辑ppt,靶向治疗,二代,TKI-,达沙替尼,达沙替尼可以与BCR-ABL活化及失活的构象均结合，而伊马替尼与尼洛替尼仅与其失活构象结合，且对BCR-ABL激酶的克制能力是伊马替尼的325倍。,可以克制除T315I外，包括BCR-ABL、Src家族在内的多种酪氨酸激酶（右图）；,57,编辑ppt,靶向治疗,二代,TKI-,博舒,替尼,58,编辑ppt,加速,/,急变期治疗,首选伊马替尼（,600-800mg/L,）,59,编辑ppt,Thank,You,