抗肿瘤药物及临床评价.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,抗恶性肿瘤药物及临床应用,杨静教授,武汉大学基础医学院药理学系,恶性肿瘤常称癌症,治疗方法：,局部治疗,外科手术,放射治疗,全身治疗,:,药物治疗,化疗强调全身治疗,抗恶性肿瘤药物,(antineoplastic drugs),抗恶性肿瘤药物发展的三个阶段,抑制免疫功能的药物,细胞毒剂,40,年代,50,年代后,调节免疫功能药物,70,年代后,抗恶性肿瘤药物,诱导分化剂,生物反应调节剂,细胞毒类药物,维,A,酸,干扰素,抗癌药,凋亡诱导剂,亚砷酸,激酶抑制剂,格列维克,抗肿瘤转移药,血管生成抑制剂,肿瘤耐药逆转剂,肿瘤基因治疗,恶性肿瘤的药物疗法基础和临床研究已取得重大进展,从姑息性治疗向根治目标迈进,目前临床上约,5,的恶性肿瘤可通过化疗治愈,但占所有肿瘤中,90,的实体瘤治疗效果不佳,实体瘤治疗效果不佳原因,：,药物毒性反应,现今所用药物对肿瘤细胞,选择性不强,在杀伤肿瘤细胞的同时对正常组织细胞也有损伤,化疗时用量受限的关键因素,肿瘤细胞产生耐药性,化疗失败重要原因,按生物化学机制分,干扰核酸生物合成的药物,直接影响,DNA,结构和功能,干扰转录过程和阻止,RNA,合成,干扰蛋白质合成与功能,影响激素平衡,一、抗肿瘤药分类,按药物化学结构和来源分类,烷化剂,(,氮芥、乙撑亚胺类,),抗代谢物,(,叶酸、嘧啶、嘌呤类似物,),抗肿瘤抗生素,(,丝裂霉素,),抗肿瘤植物药,(,紫杉醇,),激素,(,雌激素,),杂类,(,铂类配合物和酶等,),按药物作用的周期或时相特异性,周期特异性,药物：,烷化剂,(,氮芥、乙撑亚胺类,),抗肿瘤抗生素,(,丝裂霉素,),铂类配合物,周期,非,特异性,药物：,抗代谢物,(,叶酸、嘧啶、嘌呤类似物,),长春碱类,细胞生物学,机制,生物化学,机制,二、药理作用机制,细胞群体动力学,1,.,无,增殖能力或已分化,2.,静止期,(G,0,期,),细胞,3.,增殖,期细胞,G,1,期：,DNA,合成前期,S,期：,DNA,合成期,G,2,期：,DNA,合成后期,M,期：有丝分裂期,细胞生物学机制,肿瘤细胞群包括,增殖细胞群,静止细胞群,(G,0,期,),生长比率,(growth fraction,GF),=,增殖细胞,/,全部肿瘤细胞,肿瘤细胞增殖周期和药物作用,S,期,G,1,期,G,2,期,M,期,G,0,期,细胞增殖周期,死亡,无增殖能力,CCSA,CCNSA,烷化剂、抗癌抗生素、铂类,长春碱类,抗代谢药,G,1,/,S,期,S/G,2,期,G,2,/M,期存在调控机制,抗肿瘤药物通过影响细胞周期生化事件和调控机制,对不同周期肿瘤细胞杀伤,延缓细胞周期的时相过渡,杀灭增殖周期各时相瘤细胞,作用强、迅速杀灭肿瘤,剂量反应曲线接近直线,CCNSA,破坏,DNA,的结构和功能,烷化剂：氮芥、环磷酰胺,铂类配合物：顺铂、卡铂,抗生素：丝裂、博莱霉素,放线菌素,仅对周期某时相细胞敏感,对静止期细胞不敏感,作用较弱、较缓慢,CCSA,S,期,甲氨蝶呤,(MTX),氟尿嘧啶,(5-FU),阿糖胞苷,(Ara-C),巯嘌呤,(6-MP),M,期,长春碱类,细胞数,%,骨髓干细胞,淋巴瘤细胞,细胞生物学机制,干扰核酸生物合成,直接影响,DNA,结构和功能,干扰转录过程和阻止,RNA,合成,干扰蛋白质合成与功能,影响激素平衡,嘌呤,嘧啶,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,RNA,蛋白,酶,微管,巯嘌呤,甲氨蝶呤,氟尿嘧啶,羟基脲,阿糖胞苷,烷化剂,顺铂,丝裂霉素,博莱霉素,喜树碱,放线菌,D,阿霉素,柔红霉素,三尖杉酯碱,L-,门东酰胺酶,长春碱类,紫杉醇,化疗失败重要原因,天然耐药性,(natural resistance),G,0,期瘤细胞对多数药物不敏感,获得性耐药,(acquired resistance),最突出、最常见的是,多药耐药性,(multidrug resistance,MDR,),或多向,耐药性,(pleiotropic resistance),三、耐药性机制,multidrug resistance,MDR,肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产生了对结构不同、作用机制各异的多种抗肿瘤药的耐药性,根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案,可提高疗效、降低毒性,延缓耐药,常用抗肿瘤药物,此类药物又称抗代谢药,化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似,主要作用于,S,期,为,CCSA,抑制核酸生物合成的药物,甲氨蝶呤,(methotrexate,MTX),结构与叶酸相似,与该酶结合力比叶酸大,100,倍,用于绒癌和儿童急性白血病,消化道、骨髓抑制、肝肾损害,用药一段时间后用,甲酰四氢叶酸,救援,二氢叶酸还原酶抑制药,二氢叶酸,四氢叶酸,脱氧胸苷,DNA,合成受阻,二氢叶酸还原酶,MTX,氟尿嘧啶,(fluorouracil,5-FU),抑制胸苷酸合成酶,阻碍,DNA,合成,另外,可转化为,5-,氟尿嘧啶核苷,以,伪品形式掺入,RNA,中,用于消化和生殖泌尿肿瘤,对骨髓和消化道毒性大,脱发、肝肾损害,胸苷酸合成酶抑制药,阿糖胞苷,(cytarabine,Ara-C),抑制,DNA,多聚酶,掺入,DNA,中干扰其复制,与常用抗肿瘤药无交叉耐药,成人急粒、单核细胞白血病,严重骨髓抑制和胃肠道反应,DNA,多聚酶抑制药,破坏,DNA,结构,抑制拓扑异构酶活性,影响,DNA,复制和修复功能,影响,DNA,结构和功能的药物,化学性质高度活泼,具有一或两个烷基,烷基与细胞大分子物质,(DNA,、,RNA,、蛋白质,),起,烷化,作用,断裂,DNA,均属,CCNSA,烷化剂,(alkylating agents),最早治疗恶性肿瘤的药物,含双功能烷化基团,用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤,高效、速效,尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的病人,氮芥,(nitrogen mustard),顺铂,(cisplatin),金属铂与,DNA,链上碱基交叉联结,抗瘤谱广,对睾丸癌效果最好,头颈部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤疗效好,肾毒性,铂类配合物,丝裂霉素,(mitomycin C),烷化作用,与,DNA,双链交叉联结,抑制,DNA,复制、或使,DNA,断裂,抗瘤谱广,骨髓抑制明显而持久,破坏,DNA,的抗生素,喜树碱,(camptothecin,CPT),真核细胞拓扑结构由拓扑异构酶,和,调节,维持,DNA,复制、转录修复、形成正确染色体结构,喜树碱特异性地抑制拓扑异构酶,活性,拓扑异构酶抑制药,嵌入,DNA,碱基对之间干扰转录,阻止,mRNA,形成,干扰转录过程和阻止,RNA,合成药物,多肽类抗生素,嵌入,DNA,双螺旋,G-C,碱基之间,与,DNA,成复合体,阻碍,RNA,多聚酶合成,RNA,抗瘤谱较窄,有放疗增敏作用,放线菌素,D(dactinomycin,更生霉素,),嵌入,DNA,碱基对之间,阻止,RNA,转录及,DNA,复制,抗瘤谱广疗效高,对耐药肿瘤有效,心脏毒性,阿霉素,(adriamycin,ADM,多柔比星,),干扰核蛋白体功能,干扰微管蛋白聚合,影响氨基酸供应,抑制蛋白质合成和功能药物,长春碱类,结合肿瘤细胞微管蛋白、抑制其聚合,纺锤丝不能形成,有丝分裂停滞,为,CCSA,外周神经系统毒性,微管蛋白活性抑制药,紫杉醇,(paclitaxel),促微管聚合,抑解聚,纺锤体功能丧失,有丝分裂停滞,对多种耐药肿瘤疗效较好,对卵巢癌和乳腺癌疗效独特,三尖杉酯碱,(harringtonine),抑制蛋白合成起始阶段,分解核蛋白体,CCNSA,急粒效佳,干扰核蛋白体功能药物,L-,门冬酰胺酶,(L-asparaginase),L-,门冬酰胺为重要氨基酸,某些肿瘤细胞不能自己合成,需从胞外摄取,L-,门冬酰胺酶水解血清门冬酰胺,正常细胞所受影响较少,急性淋巴细胞白血病,影响氨基酸供应药物,乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸癌等发生发展与激素失调有关,可用调节激素水平抑制其生长,激素全身作用广泛,易致多种反应,影响激素平衡药物,泼尼松,(prednisone),抑制淋巴组织,淋巴细胞溶解,治疗急性淋巴性白血病和淋巴瘤,作用快,但不持久,易产生耐药,对慢性淋巴性白血病可降并发症,对其它肿瘤无效,甚至加重,糖皮质激素类,己烯雌酚,(estrogens),抑制下丘脑垂体,减少垂体促间质细胞素分泌,雄激素分泌减少,对抗雄激素的促进前列腺作用,对抗绝经期乳腺癌,雌激素类,丙酸睾丸酮,(testosterone),雄激素类,抑制垂体前叶分泌卵泡刺激素,雌激素分泌减少,对抗雌激素作用,用于晚期乳腺癌、尤其是骨转移,