CTD申报要求.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/5/9,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/5/9,*,CTD,申报要求,2021/5/9,1,CTD,文件格式简介,CTD,：,Common Technical Document,人用药品注册技术要求国际协调会,(ICH),为同一,ICH,地区注册申报资料的格式而制定的同一要求的技术文件，以减少不必要的浪费。,2000,年,11,月起草，,2002,年,9,月修订发布。,(ICH M4),2003,年,7,月，欧盟和日本把,CTD,格式最为提交新药注册申请资料的强制格式,FDA,强烈推荐采用,CTD,格式提,NDAs,资料,非,ICH,成员国，例如加拿大、澳大利亚以及世界卫生组织等均接受,CTD,格式的申报资料,2021/5/9,2,CTD,三角,(CTD Triangle),模块,1,是根据不同国家和地区的监管要求提供相关管理的信息，所包含的资料可能有所不同,模块,2,3,4,5,是所有的,ICH,地区所共用的,2021/5/9,3,我国,CTD,格式出台的意义和背景,(1),一、医药企业面临的机遇和挑战,公众、国家、资本对药品的高度关注,重要有临床价值的药品的专利到期,企业已具有了先进的生产设备和工艺成熟后的规模生产能力,化学仿制药的研发趋于理性、务实，但系统性欠缺。研发投入大幅度增加，前期论证更加谨慎，需要更加明晰的政策和技术要求,中国药品进军国际市场的压力加大。,2021/5/9,4,我国,CTD,格式出台的意义和背景,(2),（续上）,如何提高我国药品兴业的国际竞争力？,生产质量管理体系,-,实施新版,GMP,研发的技术要求,-,推行,CTD,要求,提高研发与申报质量,解决立题考虑不周、质控理念不全面、研发与生产相互脱节、技术要求较低、低水平重复等问题,2021/5/9,5,我国,CTD,格式出台的意义和背景,(3),二、审评理念的转变,药品质量控制理念的变化,药品审评理念的变化,检验控制质量,生产控制质量,质量源于设计,药品质量是通过检验来控制的,药品质量是通过生产过程的控制来实现的,药品质量是通过良好的设计而生产出来的,强调对质量标准的审评,重视质量标准，同时也重视工艺,对产品和生产工艺有更全面的了解，拓展监管的灵活程度,2021/5/9,6,CTD,格式资料的总体框架,(1),目前国内仅推出,CTD,的药学部分,我们药品的研发主要以仿制药为主,药学研究相对成熟和系统化,在不断积累总结经验的基础上会适时推出药理毒理、临床研究的,CTD,格式要求,2021/5/9,7,CTD,格式资料的总体框架,(2),原料药部分,ICH,的,CTD,中国颁布的,CTD,3.2.S.1General information,3.2.S.2Manufacture,3.2.S.3Characterisation,3.2.S.4Control of Drug Substance,3.2.S.5Reference Standards or Materials,3.2.S.6Container Closure System,3.2.S.7Stability,3.2.S.1,基本信息,3.2.S.2,生产信息,3.2.S.3,特性鉴定,3.2.S.4,原料药的质量控制,3.2.S.5,对照品,3.2.S.6,包装材料和容器,3.2.S.7,稳定性,2021/5/9,8,CTD,格式资料的总体框架,(3),制剂部分,ICH,的,CTD,中国颁布的,CTD,3.2.P.1Description and the composition of the drug product,3.2.P.2 Pharmaceutical development,3.2.P.3Manufacture,3.2.P.4Control of excipients,3.2.P.5Control of Drug product,3.2.P.6Reference Standards or Materials,3.2.P.7Container Closure System,3.2.P.8Stability,3.2.P.1,剂型及产品组成,3.2.P.2,产品研发,3.2.P.3,生产,3.2.P.4,原辅料的控制,3.2.P.5,制剂的质量控制,3.2.P.6,对照品,3.2.P.7,稳定性,2021/5/9,9,CTD,格式资料的总体框架,(4),国内的,CTD,格式药学资料共可分为,4,个部分,综述资料模块,2,主要研究信息汇总表,(,原料药,),主要研究信息汇总表,(,制剂,),申报资料模块,3,申报资料撰写要求,(,原料药,),申报资料撰写要求,(,制剂,),2021/5/9,10,CTD,格式资料的总体框架,(5),信息汇总表,与,ICH CTD module 2,的要求一致,各项内容和数据应与申报资料保持一致，是申报资料的高度概括。,需提交电子版,申报资料模块,3,原料药部分,制剂部分,2021/5/9,11,CTD,申报经验分享,原料药,DMF,部分,2021/5/9,12,国内外原料药注册的主要区别,国外：,API,不存在上市批准,初次被制剂用户引用,DMF,会被官方审阅,有新的制剂上市申请或变更申请，,DMF,则可能被再次审阅,所有变更原料药供应商的申请均属于最高级别的变更之一,先批准后实施,要求,持续更新,必须保证,DMF,的质量符合当前官方的要求,中国：有上市批准,只在,API,生产厂家申请药证时审阅一次，发原料药的批件,变更原料药供应商非常简单,-,省局报备即可,2021/5/9,13,3.2.S.1,基本信息,3.2.S.1.1,药品名称,需包括的信息,英文通用名：,中文通用名：,化学名,化学文摘,(CAS),号,国外,官方药典,(USP,EP,BP,JP,等,),可加公司内部别名，简称,3.2.S.1.2.,结构,化学结构式,(,如有立体结构和多晶现象要特别说明),分子式,分子量,2021/5/9,14,3.2.S.1,基本信息,3.2.S.1.3,理化性质,一般包含的内容有,性状、溶解度,比旋度、异构体,密度、粒度、多晶型,溶液,pH,、分配系数、解离常数,国外：关注颗粒度以及颗粒度的方法验证,来源：质量研究的结果和文献报告,2021/5/9,15,3.2.S.2,生产信息,3.2.S.2.1,生产商,中国,生产场所与生产许可证上的地址要一致，而且与生产现场检查的一致,地址系生产活动的实施场所，而非公司总部地址,美国：有,US,代理的详细信息,欧洲,CEP,GPS,地址,/DUNS,号码,2021/5/9,16,3.2.S.2,生产信息,3.2.S.2.2,生产工艺和过程控制,工艺流程图,各个关键步骤,各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明立体构型。,各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等,各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、,pH,值等）,各关键工序的控制手段，标出过程控制点,2021/5/9,17,3.2.S.2,生产信息,步骤,1,：,ZnBr2,CH2Cl2/5060C,2-3h,步骤,2,：,Pd/CH2,甲苯,/,室温，,1.5MPa,，,10-12h,步骤,3,：甲苯，,NMP/,加热回流,4-6h,步骤,4,：,CDI,，甲醇,/.,步骤,5,：浓硫酸，浓硝酸,/.,精制：异丙醇，乙酸乙酯,/.,2021/5/9,18,3.2.S.2,生产信息,工艺描述,按工艺流程来描述工艺操作,包括工艺控制的详细资料,各反应物料的投料量及各步收率范围，,明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的控制指标和方法。,以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。关注：,工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致,详细描述加入物料的量、工艺控制点（范围）、设备的容量、收率的范围,工艺描述应准确，详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整的重复生产过程，并制得复合标准的产品,关键步骤的界定、过程控制的设置是否有工艺研发数据（,3.2.S.2.6,生产工艺的开发）的支持,2021/5/9,19,3.2.S.2,生产信息,某药物生产需经过,5,步反应，工艺描述如下：,步骤,1,：*的烃基化反应（或*的制备）,成分用量,500 L,的反应釜（重要的设备需说明材质和型号）中加入,200 L,二氯甲烷，搅拌条件下加入,75 Kg,的,SM1,和,60 L,的溴乙酸叔丁酯，再加入,1 Kg,的,ZnCl3,，,5060C,条件下搅拌反应,23h,，锚式搅拌桨，转速,200rpm,；,HPLC,法检测反应终点，当起始原料,SM1,的剩余量小于,1%,时视为反应完全。反应完毕，反应液在,90C,条件下浓缩，冷却析晶，得到约,90 Kg,中间体,I,，收率范围为*,%*%,。经检验，中间体,I,质量复合其内控标准后，用于下步反应。,2021/5/9,20,3.2.S.2,生产信息,生产设备,列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数,(,主要反应 釜、干燥、粉碎设备,),。,关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息一致,批量范围,说明大生产的拟定批量范围,例：注册批量,50 kg,，商业化生产批量：,30150 kg,2021/5/9,21,3.2.S.2,生产信息,返工、重加工、回收,(,溶剂、母液,),返工步骤要作说明,如大部分批次均需返工，则应将其列入标准生产工艺,如果在研发过程中有出现重加工，则可以将重加工步骤加入,申明：大生产批次要等验证批准后方可上市,溶剂的回收,只能用在同一工序或之前的工序,回收溶剂最大的使用比例,母液回收,回收的母液要经检测,要经验证,母液投料的最大比例,2021/5/9,22,3.2.S.2,生产信息,3.2.S.2.3,物料控制,起始原料的选择,选择依据,商业化可供,(,药用与非药用,),起始原料到,API,有,2-3,步的合成,合理的质量标准,结构复杂性,2021/5/9,23,3.2.S.2,生产信息,质量研究,提供生产工艺详细流程,提供杂质状况,(,有机杂质，无机杂质，残留溶剂，残留催化剂等,),关注杂质的去向,提供质量标准以及制定依据,起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控制项目,手性起始原料，需设置光学纯度控制项目,对于必须在干燥条件下反应，需对水分进行严格控制,质量标准制定依据,三批,SM,的含量实测结果皆在,98%,以上，标准限度定位,90%,，依据不充分；,某,SM,中含有,10%,的杂质,A,，研究结果显示其存在对后续反应无影响，终产品中无杂质,A,及其他,0.1%,的杂质存在，则,SM,标准中杂质,A,的限度可定为,10%,提供关键项目的方法学验证资料,2021/5/9,24,3.2.S.2,生产信息,3.2.S.2.3,物料控制,起始原料的选择,高级中间体作为起始原料,美国,DMF,和欧洲,ASMF,程序：接受高级中间体另交,DMF,作为,API DMF,的补充,欧洲,CEP,程序：,EDQM,认为,API,生产厂家要掌握自注册起始原料到,API,合成的工艺详细信息，包括,合成方法,中间控制,TSE,、,BSE,声明：国外申报要求,2021/5/9,25,3.2.S.2,生产信息,3.2.S.2.4,关键步骤和中间体的控制,工艺参数的关键性是一种对概率的评估,在工艺中能够持续和重复将参数,控制,在可接受的参数范围的概率,概率取决于,工艺参数的稳定性,(,参数控制范围的宽度,),取决于工艺参数可接受范围的宽度。参数范围越宽，稳定性越好,参数控制的能力,(,技术限制,),受工艺自身和设备的共同影响,参数测定的不确定性,(,测量仪器的精确度,),测量仪器的校准，仪器本身的精度和信号传输的精度,2021/5/9,26,3.2.S.2,生产信息,国外,特别注重关键操作参数的制定。要提供制定的依据，阐明超出范围造成的结果。,强调工艺的过程监控,如何确定关键工艺参数,依据经验,尖顶型反应：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤,傅克反应、格式反应,:,对水分有要求,依据惯例,越靠近终产品的步骤，对原料药的质量影响越大,终产品的精制、纯化步骤，直接影响原料药的有关物质、残留溶剂、晶形等,粉碎步骤：对颗粒度的影响,2021/5/9,27,3.2.S.2,生产信息,如何确定关键工艺参数,(,续上,),根据前期小试,/,中试的研究结果,-,小试,/,中试的研究工作,中控方法,定量检测方法,反应参数破坏性试验,加长反应时间,不均相反应,:,降低或停止搅拌,增加干燥时间和温度,改变试剂的用量,反应混合液的稳定性,混合液的保存时间,两个操作单元之间的间隔,放大效应,传热效率,搅拌效率,关键参数的变更要进行验证，按补充申请申报和审批，获得批准后方可进行变更。,2021/5/9,28,3.2.S.2,生产信息,中间体控制,列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度,各中间体的杂质溯源和杂质去向,中间体杂质最高承受量,至少最后几步要考虑,要跟踪杂质转化情况,建立合理的中间体质量标准,不稳定中间体,暂存时间,包装要求,2021/5/9,29,3.2.S.2,生产信息,3.2.S.2.5,工艺验证和评价,欧洲：工艺验证的综述,(,表格形式,),美国：只需提供工艺验证的声明。所有与工艺验证相关资料可在,GMP,现场检查时提供,中国,无菌原料药：提供工艺验证方案和验证报告,其他原料药,提供工艺验证方案和验证报告,提供工艺验证方案和批生产记录样稿，同时提交上市后对前,3,批商业化生产批验证的承诺书,提示：验证方案、验证报告、批生产记录等应有编号及版本号，且由合适人员（如,QA,、,QC,质量及生产负责人等）签署。,2021/5/9,30,3.2.S.2,生产信息,工艺验证方案的内容：,工艺设备,关键工艺参数过运行参数的范围,产品特征,取样计划,应收集的试验数据,验证试验的次数,验证结果认可标准,关注,验证方案是否包括了对所有关键工艺的控制要求；验证中是否对所有关键工艺参数进行了控制和监测,验证方案,/,验证报告中的工艺参数与申报资料中其他部分描述的工艺参数是否一致,验证报告中是否对背离方案和异常现象进行了分析评估，分析是否合理,验证结果是否证明了原料药质量符合质量标准的要求，杂质谱是否与历史数据具有可比性或更优,2021/5/9,31,3.2.S.2,生产信息,3.2.S.2.6,生产工艺的开发,国外申报：自合成最初的稳定性样品开始到申报时的工艺变更，工艺小试研发的信息不必收入至资料。,中国,提供工艺路线的选择依据（文献依据、自行设计）,提供详细的研究资料（研究方法、结果、结论），以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性,详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料,2021/5/9,32,3.2.S.2,生产信息,关注点,应为工艺优化、工艺验证和工艺控制要求提供依据，尤其是关键工艺参数的确定,从小试,-,中试,-,大生产的规模，以及规模发生变更所带来的各种参数的变化情况。参数发生变更一定要详细说明，并说明变更的原因,每个关键参数都要进行规模相关的研究，最终确定参数应有充分的依据,2021/5/9,33,3.2.S.2,生产信息,3.2.S.2,的审评典型缺陷,起始原料选择不当,工艺描述过于简略,关键工艺与参数未作深入研究和确认,过程控制缺乏或不足：缺乏对反应进程与中间体的控制,2021/5/9,34,3.2.S.3,特性鉴定,3.2.S.3.1,结构和理化性质,结构确认,结构解析：,IR,、,NMR,、,Mass,、元素分析,立体结构,:,如何控制,理化性质,重点关注与制剂性能及生产相关的关键理化性质，提供研究方法和结果，如：溶解性（不同溶剂、不同,pH,）、晶型、粒度、吸湿性等。,晶型：,目标晶形的确认,XRPD,、,IR,、,DSC,、,TGA,、拉曼光谱等,稳定性,生产工艺的重复性，能否稳定地生产出目标晶型,目标晶型的稳定性，在稳定性过程中是否有转晶现象发生,不同的晶型溶解度是否有差异,2021/5/9,35,3.2.S.3,特性鉴定,3.2.S.3.2,杂质,列出产品中可能含有的杂质（有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源，提供控制限度。对于已知杂质需提供结构确证资料（要求同原料药）,杂质谱分析,-,分析杂质的来源：对原料药在合成、精制和储存过程中可能产生的,工艺杂质：起始原料中引入、合成中未反应完全的反应物、中间体、副产物（工艺研究中需密切关注从哪一步引入）、副产物的相关产物（进一步反应产物）,降解产物：产品本身可能产生的降解产物,无机杂质,残留溶剂,残留试剂,遗传毒性物质,-,国外热点,2021/5/9,36,3.2.S.3,特性鉴定,杂质谱分析,对原料药在合成、精制和贮存过程中可能产生的,(,包括实际存在和潜在的,),杂质进行分析,起始原料,起始原料的杂质,中间体,合成中未反应的反应物,副产物,副产物的降解产物,成品的降解产物,2021/5/9,37,3.2.S.3,特性鉴定,杂质谱分析,(,续上,),杂质谱分析的意义,是建立可靠的杂质检查方法的重要基础,从理论上推测杂质的结构,为杂质对照品的合成,/,外购提供信息,杂质谱分析的方法,结合起始原料的合成工艺分析其中的杂质,根据工艺路线推测可能的副反应产物,根据副反应产物的结构推测副反应的后续产物,由产品的影响因素试验结果推断降解产物,2021/5/9,38,3.2.S.3,特性鉴定,基因毒性杂质,Class1 Impurities known to be both genotoxic(mutagenic)and carcinogenic,已证明既有基因毒性,(,致突变,),又有致癌性的物质,Class2Impurities known to be genotoxic(mutagenic),but with unknown carcinogenic potential,已证明有基因毒性,(,致突变,),，但致癌性未经证明的物质,Class3Alerting structure,unrelated to the structure of the API and of unknown genotoxic(mutagenic)potential,有化学警惕结构，但与,API,结构无关，未证明其有基因毒性,(,致突变,),的物质,Class4Alerting structure,related to the API,有化学警惕结构，但与,API,结构有关，未证明其有基因毒性,(,致突变,),的物质,Class5No alerting structure or sucient evidence for absence of genotoxicity,没有化学警惕结构，或者有足够的证据证明物质不具有基因毒性的物质,2021/5/9,39,3.2.S.3,特性鉴定,基因毒性杂质,(,续,),化学警惕结构,第一类：芳香族,2021/5/9,40,3.2.S.3,特性鉴定,基因毒性杂质,(,续,),化学警惕结构,第二类：烷基和芳基组,2021/5/9,41,3.2.S.3,特性鉴定,基因毒性杂质,(,续,),化学警惕结构,第三类：杂原子组,2021/5/9,42,3.2.S.3,特性鉴定,金属催化剂,2021/5/9,43,3.2.S.3,特性鉴定,3.2.S.3,审评的典型缺陷,未对所有的结构特征（如立体结构、结晶水,/,结晶溶剂或者多晶型）进行完整的确证,缺乏对杂质谱及其来源的分析,未对超过鉴定限度的杂质进行结构确证,未对终产品质量标准中是否控制上述杂质及其限度制定提供依据,2021/5/9,44,3.2.S.4,原料药的质量控制,3.2.S.4.1,质量标准,要有放行标准与货架期标准,在已有标准的基础上增修订了哪些项目及其依据,未定入质量标准的考察（内控）项目,CTD,表格式的质量标准，有别于以往的药典格式,原料厂与制剂厂标准,同一原料药可根据各制剂的不同特点，设置不同的针对性质控项目,注射剂：细菌内毒素,固体制剂：晶型、粒度,2021/5/9,45,3.2.S.4,原料药的质量控制,3.2.S.4.2,分析方法,分析方法选择的相关考虑：,常规通用检测项目，采用药典附录收载的通用方法,分析方法应尽量简便、快捷、先进,检测方法首选测定原理为业内人员熟知的药典方法,注意质量标准中各方法的互补性,针对检测项目的不同特点，选择适宜的检测方法,2021/5/9,46,3.2.S.4,原料药的质量控制,3.2.S 4.3,分析方法验证,方法验证,原则上每个检测项目所采用的分析方法均需要进行方法验证,现行版,CP,凡例和附录收载的常规项目，如：硫化物、硫酸盐、炽灼残渣、重金属、,pH,等可不验证,确定方法的类别,定量检测,vs,限度检测,制定验证项目和可接受限度,限度检测：方法的专属性、,LOD,定量检测：方法的专属性、线性、重现性、准确度、,LOD&LOQ,、方法的耐受性等,验证内容与结果：根据检测项目的要求、结合检测方法的特点，全面、针对性的验证方法的可行性,2021/5/9,47,3.2.S.4,原料药的质量控制,3.2.S.4.4,批检验报告,国外：除批检验报告外，还需提供各个批次检测结果的数据汇总,3.2.S.4.5,关注点,方法的来源、选择、优化,测定条件的确立：波长,自身对照法是否需要校正因子的依据、校正因子确定的依据,(,怎样的方法能被接受,),2021/5/9,48,3.2.S.4,原料药的质量控制,质控项目选择的相关考虑,参考标准要素，设置常规研究项目,充分考虑品种具体特点，结合,CMC,研究结果，确定针对性的质控项目,注意与药品安全、有效以及制剂生产等有关的重要项目,关注检测项目的互补性、原料药与制剂标准的关联性,跟踪同品种或同类品种国际前沿质量控制的发展动态，不断提升质控水平,根据上市后的变更情况，进行相应的对比性研究，验证变更的可行性和合理性，必要时调整质量控制的相关内容,2021/5/9,49,3.2.S.4,原料药的质量控制,标准限度确定的相关考虑,基于对药品安全性和有效性的考虑,药典标准,相关研究资料，与原研产品的质量对比,用于毒理和临床研究用样品的实验数据,加速试验和长期试验的稳定性研究结果,生产工艺、分析方法可能波动的合理范围,2021/5/9,50,3.2.S.5,对照品,研发中标准物质选用的一般考虑,中检所已有发放、提供,使用方法与说明书相同,使用中检所提供的现行批号标准物质，并提供其标签、使用说明书，不应使用其他来源,使用方法与说明书不同,定性对照品用作定量、效价测定用作理化测定法定量、,UV,法或容量法对照品用作色谱法定量等，建议采用适当方法重新标定，并提供标定方法和数据,色谱法含量测定用作,UV,法或容量法，定量用对照品用作定性等，可直接应用，不必重新标定,2021/5/9,51,3.2.S.5,对照品,中检所尙无对照品供应时,使用可靠来源的对照品（标准品）,-,国外官方对照品（标签、说明书）,制备标定对照品（标准品）,-,提供相应研究资料，制定对照品质量标准,及时与中检所接洽上市后标准物质标定事宜,2021/5/9,52,3.2.S.5,对照品,自制标准物质的相关信息,主成分对照品,通用名、结构式、分子式、分子量,化学名、含量、来源、用途、储藏,制备方法,定量：各种杂志含量（水分、残留溶剂、无机盐等）、主成分含量测定（各种技术）,杂质对照品,名称、结构式、分子式、分子量,化学名、含量、来源、用途、储藏,定性：,UV,IR,NMR,MS,X-,射线衍射（解析或提供对照图谱）,定量：各种杂质含量、主成分含量测定（各种技术）,混合对照品（定位）,各组分名称、结构式、分子式、分子量、含量（如必要）,来源、用途、储藏,定性具体方法与限度要求,2021/5/9,53,3.2.S.6,包装材料和容器,包材的组成，选择依据这些信息是国内外相同的,引湿性、光敏性,影响因素试验结果,稳定性试验结果,国外,内包装的鉴别,供应商的报告单,供应商提供的符合,EP/USP,的声明,包材内控标准,国内：,包材类型、来源及相关证明文件,2021/5/9,54,包材类型应明确结构材料、规格等。,例如，符合膜袋包装组成为：聚酯,/,铝,/,聚乙烯复合膜袋、聚酯,/,低密度聚乙烯复合膜袋,提供包材的生产商、注册证、质量标准、检验报告等证明性文件，包材注册证是否在有效期内,选用依据是否充分。,避免不合理的包材的使用：,PVC(,输液,),、天然胶囊、非易折安瓿等包材强制淘汰的材料,内包材是否对药品起到足够的保护作用：避光，仿制微生物污染，避免氧气,/,水蒸气的渗透。,2021/5/9,55,3.2.S.7,稳定性试验,3.2.S.7.1,稳定性总结,试验样品,影响因素试验，一批。,加速和长期试验，三批，应具有充分的代表性,至少为中试规模：其合成路线、生产工艺应与商业化生产一致，应能代表规模生产条件下的产品质量,试验内容,一般包括影响因素试验、加速试验和长期试验，在必要情况下进行中间条件试验,试验条件、测定频率可参照相关指导原则进行,2021/5/9,56,3.2.S.7,稳定性试验,考察项目：,选择在药品储藏期间易于变化，并可能影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便灵敏、客观、全面的反应药品稳定性,各项目的检测方法和限度与货架期标准一致,质量标准中未包括的项目，要提供了方法学研究资料,2021/5/9,57,3.2.S.7,稳定性试验,3.2.S.7.2,上市后稳定性承诺和稳定性方案,上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察,每年至少有一批后续生产的样品加入到稳定性研究中,如有异常，及时报告管理当局,后续资料提交,无异常情况,-,再注册时,出现异常情况，如需要变更相关条件（包材、储藏条件、有效期）,-,补充申请,2021/5/9,58,3.2.S.7,稳定性试验,3.2.S.7.3,稳定性数据汇总,稳定性研究结果,(,表格形式,),国内：提供稳定性研究中的相关图谱,国外：其他的支持性数据,研发放大批次的稳定性数据,不同工艺的稳定性数据,2021/5/9,59,缺陷信,-API,起始原料的选择,工艺的长短,杂质研究，特别是起始原料的杂质在工艺中的演化以及控制,晶型,产品晶型的确定,方法学验证资料,晶型的稳定性,工艺的稳定性,贮存期内的稳定性,杂质,遗传毒性杂质,杂质在工艺中的演化和控制,2021/5/9,60,国际注册中,CTD,申报经验分享,制剂部分,2021/5/9,61,3.2.P.1,剂型及产品组成,产品的外观描述,说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准,如有过量加入的情况需给予说明,GRAS(generally recognized as safe(GRAS),Inactive Ingredient Guide(IIG),对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出,水也是一个溶剂,仿制药申报建议加入与原研药的处方中辅料的对比,2021/5/9,62,3.2.P.1,剂型及产品组成,组份,标准,作用,Amt/Tablet(mg),%(w/w),API,USP,活性成分,100.00,25.00%,单水乳糖,NF,填充剂,100.00,25.00%,微晶纤维素,NF,填充剂,100.00,25.00%,羧甲淀粉钠,NF,崩解剂,60.00,15.00%,聚维酮,K30,NF,粘合剂,30.00,7.50%,纯化水*,USP,溶剂*,(300),-,胶态二氧化硅,NF,助流剂,3.00,0.75%,硬脂酸镁,NF,润滑剂,7.00,1.75%,合计,400.00,100,2021/5/9,63,3.2.P.1,剂型及产品组成,组份,每片含量,IIG,限度,单水乳糖,100.00 mg,889.42mg,微晶纤维素,100.00 mg,1385.3mg,羧甲淀粉钠,100.00 mg,876mg,聚维酮,K30,60.00 mg,75mg,胶态二氧化硅,3.00 mg,99mg,硬脂酸镁,7.00 mg,400.748mg,2021/5/9,64,3.2.P.1,剂型及产品组成,RLD,原研药,仿制药,乳糖,单水乳糖,淀粉,微晶纤维素,羧甲淀粉钠,羧甲淀粉钠,聚维酮,聚维酮,K30,胶态二氧化硅,胶态二氧化硅,硬脂酸镁,硬脂酸镁,2021/5/9,65,3.2.P.2,产品开发,为整个,ANDA,中最重要的章节之一,与剂型选择、处方筛选、工艺优化、包装系统选择等有关的研发信息,讨论对产品的重复性、质量、稳定性的有影响的关键工艺参数。,支持性数据,2021/5/9,66,3.2.P.2,产品开发,3.2.P.2.1,处方组成,3.2.P.2.1.1,原料药,溶解性,选择非水的清洗溶剂,晶型,对溶出的影响,稳定性,API,的稳定性对工艺和处方的影响,PSD,对溶出的影响,2021/5/9,67,3.2.P.2,产品开发,3.2.P.2.1,处方组成,3.2.P.2.1.2,辅料,API,和辅料的相容性,测定方法,物理不相容性：显微镜、热分析、光谱法,化学不相容性有关物质：,pH,、,HPLC,、,GC,2021/5/9,68,3.2.P.2,产品开发,3.2.P.2.2,制剂研究,3.2.P.2.2.1,处方开发过程,提供制剂处方研究开发过程和确定的依据,文献信息（对照药品的处方信息）,研究信息（处方设计、处方筛选和优化、处方确定等研究内容）,与对照品的质量特性对比研究结果,重点：小试,-,中试,-,放大阶段处方的主要变更、原因以及支持变化的验证研究,2021/5/9,69,3.2.P.2,产品开发,3.2.P.2.2,制剂研究,3.2.P.2.2.2,制剂相关特性,与制剂性能相关的理化性质,例：对于速释片需达到的质量特性有,片剂中活性物质的含量,含量的均匀性,崩解时限,脆碎度,硬度,降解物质限度,包装系统的有效性,2021/5/9,70,3.2.P.2,产品开发,3.2.P.2.2,制剂研究,3.2.P.2.2.2,制剂相关特性,为达到既定的片剂特性，对原研片进行研究,原研片的说明书,原研片的溶出曲线,-f2,的相似因子,不同的方法,(,桨法、篮法,),不同的转速,不同的溶出介质,水，,0.1N,盐酸，,pH4.5,醋酸缓冲液，,pH 6.8,磷酸缓冲液,原研药片的降解物质,原研药片的稳定性,2021/5/9,71,3.2.P.2,产品开发,3.2.P.2.2,制剂研究,对处方进行筛选,合适的辅料组成,合适的,API,颗粒度,合适的工艺,2021/5/9,72,3.2.P.2,产品开发,3.2.P.2.2,制剂研究,3.2.P.2.2.2,过量投料,应说明并分析过量投料的必要性和合理性,2021/5/9,73,3.2.P.2,产品开发,3.2.P.2.3,生产工艺的开发,简述生产工艺的选择和优化过程,列出生产的单元操作,例：湿法制粒产品典型的单元操作备料、预混、湿法制粒和烘干、过筛、总混、压片、包装,时间段：自小试、中试、申报批次以来的变更,工艺优化需考虑的因素,湿法制粒的用水量,-,片剂含水量,湿法制刮刀的转速,总混的时间,压片的压力,工艺优化对片剂特性的影响,硬度,脆碎度,混合的均匀性,溶出,2021/5/9,74,3.2.P.2,产品开发,3.2.P.2.3,生产工艺的开发,工艺研究的主要变更,包括批量、设备、工艺参数等的变化以及相关的支持性研究数据,研发过程中代表性批次的结果,临床研究批,中试放大批：中试模拟工业化生产批量，至少为工业化生产的十分之一，可用于稳定性研究和临床研究,生产现场检查批：考察工艺大生产重现性和可行性，在生产线上进行的工艺研究批次，可用于稳定性研究,工艺验证批,信息包括：批号、生产地点、生产时间、规模、用途、分析结果,2021/5/9,75,2021/5/9,76,3.2.P.2,产品开发,3.2.P.2.3,生产工艺的开发,确定生产工艺,混合速度：,6rpm(,固定,),混合时间：,15-25min(,目标：,20min),2021/5/9,77,3.2.P.2,产品开发,3.2.P.2.4,包装材料,/,容器,包材的类型、来源以及相关证明性文件，提供包材的检验报告,包装类型,符合膜包装：组成为：聚酯,/,铝,/,聚乙烯复合膜,配件：所有使用的接触药品的包材配件,塑料输液容器用组合盖、借口等,项目,包装容器,配件,包装类型,写明结构材料、规格,包材生产商,包材注册证号,包材注册证有效期,包材质量标准编号,2021/5/9,78,3.2.P.2,产品开发,3.2.P.2.4,包装材料,/,容器,考虑,保护作用,L:,避光性,S:,防止溶剂渗漏,M:,防止微生物污染,W:,防止水蒸气透过,G:,防止反应性气体,相容性,Case 1C,液体制剂：与其包装系统的组成部分发生相互作用,Case 2C,至再溶解前为固体制剂，很大可能在溶解后于包装材料发生相互作用,Case 3C,固体制剂，与包装系统发生作用的可能性较低,安全性,符合,21 CFR 174.186“,与食品直接接触”的包装的要求,功能性,瓶子的密封性,防止儿童打开,2021/5/9,79,3.2.P.2,产品开发,3.2.P.2.4,包装材料,/,容器,包装材料的迁移试验,可提取物,多种提取介质、提取条件从塑料或者系统中提取的物质。,材料特性,/,估计对产品的影响,可浸出物,在预期应用过程中与塑料材料或者系统的相互作用而存在于最终的药物制剂中的物质,产品特性,/,实际对产品的影响,2021/5/9,80,3.2.P.2,产品开发,3.2.P.2.5,微生物属性,符合,USP,要求,非无菌类片剂,TAMCNMT 1000 CFU/gram,TYMC NMT 100 CFU/gram,大肠杆菌 不得检出,是否需将微生物限度要求收入至常规检测中,放行产品中的微生物限度状况,在稳定性过程中，微生物是否有滋生现象,2021/5/9,81,3.2.P.2,产品开发,3.2.P.2.5,相容性,冻干类制剂,:,稀释剂对产品的影响,滴眼液：在使用过程中，是否有活性物质沉淀析出，活性物质的稳定性等,2021/5/9,82,3.2.P.3,生产,3.2.P.3.1,生产商,各个场地的地址以及功能,原材料、辅料、包装材料的检测和放行场地,包括合同实验室,片剂的生产场地,片剂的检测和放行场地,包装和贴标场地,稳定性试验场地,各个场地的,GMP,声明,2021/5/9,83,3.2.P.3,生产,3.2.P.3.2,批处方,申报批次,vs,商业化批次,2021/5/9,84,3.2.P.3,生产,3.2.P.3.3,生产工艺和工艺控制,分操作单元作工艺描述,操作，所用的设备，工艺参数,工艺流程图,包括在何处引入辅料,关键工艺步骤，过程控制及其可接受限度,(,颗粒度,LOD,重量差异,片厚,脆碎度,),常规的工艺描述，详略程度能使本专业的技术人员根据申报生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品,主要的生产设备。,片剂：混合机、制粒机、压片机,拟定的大生产规模,口服制剂：大生产不得过注册批生产规模的,10,倍,2021/5/9,85,3.2.P.3,生产,3.2.P.3.4,关键步骤和中间体的控制,列出所有关键步骤及其工艺控制的范围,提供数据支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性,放大批次以及申报批次关键步骤控制的结果汇总,用以证明工艺的可控性,过程控制,包括取样计划,中间产品的控制,标准，方法，必要的验证汇总,物料平衡,2021/5/9,86,3.2.P.3,生产,3.2.P.3.5,工