祛痰药对COPD和慢支的作用及研究进展.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,祛痰药对,COPD,和慢支的作用及研究进展,主要内容,思诺思,有效治疗失眠,2,总结,4,祛痰药对黏液纤毛清除系统的作用,3,COPD/,慢支概述及其发病机制,1,COPD/,慢支病理变化及治疗,2,COPD/,慢支的,概述,慢性阻塞性肺疾病,（,COPD）,是一,种具有气流受限特征的,疾病,，气流,受限呈进行性发展,，与气,道和肺对有害颗粒或气体所致,慢性炎症,反应,有关,慢性支气管炎：由于,感染或非,感染因素,引起气管,支气管,粘膜及其周围,组咳,、,痰织,的慢性非特,异性炎症,慢性支气管炎,黏液腺增生,临床表现：咳、痰,中华医学会,.,临床诊疗指南,.,呼吸病学分册,GOLD2011.www.goldcopd.org,中华医学会,.,临床诊疗指南,.,呼吸病学分册指出：,慢性支气管炎和,COPD,密切相关,当慢性支气管炎患者检查发现,气流受限,，并且不能完全可逆时，则认为是,COPD,肺部炎症,COPD,病理学,氧化应激,蛋白酶,宿主因素,增强机制,吸烟,有害气体,/,颗粒,COPD/,慢支发病机制,GOLD2010.www.goldcopd.org,张宏华,Journal 0f Chenzhou Medical College.Mar.2003.Vol.5 No.1,气道炎症,COPD,的主要病变特征是以,淋巴细胞,、单核细胞、中性粒细胞,(PMN),和巨噬细胞,(AM),浸润,为主,的气,道,炎症,炎症过程：,吸烟、感染等因素刺激,细胞因子和炎性介质,（,IL-1,、,IL-8,、,TNF-a,、白三烯,激活并趋化,PMN,、,AM,在靶部位聚集,活化,的,PMN,产生更多,IL-8,，,PMN,进一步聚集,更多炎性细胞聚集、,释放更多氧化代谢物,进一步,加重,肺组织的损害,放大炎症反应,任成山,.J.,中华肺部疾病杂志,2009,02(2):104-115.,COPD,与氧化应激,当机体内氧化物的损伤超过了机体内抗氧化系统的代偿时，导致氧化抗氧化失衡，产生氧化应激（,OS）,氧化剂引起气道损伤的主要途径,1、,刺激内皮细胞产生趋化因子，促使炎症细胞浸润肺脏产生炎症,2、,抑制抗蛋白酶和激活蛋白酶，使蛋白酶抗蛋白酶失衡，,破坏肺泡壁产生肺气肿,3、,直接破坏靶细胞,4、,影响信号转导通路和转录因子及炎症介质的形成而间接起作用,5、,促进异常组织修复及,黏液分泌增加,氧化剂对患者的影响：损伤肺基质如弹性蛋白，损伤气道上皮细胞，增强炎症反应，上调促炎细胞因子基因,任成山,.J.,中华肺部疾病杂志,2009,02(2):104-115.,COPD,与蛋白酶抗蛋白酶系统失衡,蛋白酶抗蛋白酶平衡失衡：蛋白酶的溶解活性超过抗蛋白酶的抑制活性，对,COPD,的产生有重大影响,蛋白酶,作用：溶解弹性蛋白和肺泡壁上的其他蛋白结构,中性粒细胞弹性酶,(NE),消化肺内连接组织和蛋白聚糖，,造,成肺气肿,引起,气道扩张，,纤毛上皮变形和粘液腺增生以及纤毛摆动消失,诱发气道上皮释放,IL-8,，,促使气道炎症的发生,基质金属蛋白酶,(MMPS),降解肺泡壁中的胶原纤维、弹性纤维、蛋白聚糖、层粘素和纤维结合素等几乎所有的细胞外基质成分，,对,COPD,产生有重大影响作用,任成山,.J.,中华肺部疾病杂志,2009,02(2):104-115.,COPD,炎症导致持续性性气流受限,COPD,炎症,呼气的驱动力,(,肺实质,破坏,),呼气的阻力,(,小,气道病变,),小气道病变,气道炎症,气道重建,肺实质破坏,肺泡支撑结构丧失,弹性回缩减弱,气流受限,即,气流受限,=,呼气的气流,GOLD2008.www.goldcopd.org,主要内容,COPD/,慢支病理变化及治疗,2,思诺思,有效治疗失眠,2,祛痰药对黏液纤毛清除系统的作用,3,总结,4,COPD/,慢支概述及其发病机制,1,COPD/,慢支病理变化,COPD,（含慢支）的病理,变化：肿胀,的组织和分泌物导致气道的狭窄，甚至是紧闭，造成呼吸不畅通,。,研究表明：,支气管通畅,是防止肺部感染的重要机制,气道阻塞,也是慢性阻塞性肺部疾病,(COPD),患者易于感染的重要原因,气道阻塞,原因：炎症、黏液,纤毛清除系统受损,气道和肺实质,慢性炎症,所致粘液分泌增多、纤毛功能失调，造成患者粘液腺增生、粘液增多；腔内痰液存留，细支气管弯曲狭窄甚闭塞,肖永营,等,.,医学研究生学报,.2001,年,.,第,l4,卷第,6,期,COPD,的临床表现及,COPD,病程分期,COPD,主要临床表现,临床分期,中华医学会,.,临床诊疗指南,.,呼吸病学分册,慢性咳嗽,：初为间断性咳嗽，早晨较重，或早晚,/,整日均可有咳嗽,咳痰,：咳少量粘液性痰，清晨较多。感染时痰量增多，有脓性痰,气短或呼吸困难：早期于活动后出现，严重时日常活动甚至休息时也感气短,喘息：部分患者，特别是重度患者可出现喘息症状,全身性症状：体重下降、食欲减退、外周肌肉萎缩和功能障碍等,中国慢性阻塞性肺疾病诊疗规范（,2011,年版）,稳定期：,患者咳嗽，咳痰，气短等症状稳定或症状轻微,急性加重期：,患者出现超越日常状况的持续恶化，并需改变基础,COPD,的常规用药；通常在疾病过程中，患者短期内咳嗽，咳痰，气短和,(,或,),喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏脓性，可伴发热等炎症明显加重的表现,COPD,的治疗,COPD,稳定期的治疗,COPD,急性加重期的治疗,教育患者戒烟,因职业或环境粉尘、刺激性气体所致，应脱离污染环境,支气管舒张剂,包括短期按需应用以暂时缓解症状及长期规律应用以预防和减轻症状，如沙西胺醇等,吸入糖皮质激素,适用于,FEV150%,预计值，有临床症状并反复急性加重者,祛痰药,对痰不易咳出者应用，如,标准桃金娘油,，盐酸氨溴索等,中国慢性阻塞性肺疾病诊疗规范（,2011,年版）,中华医学会,.,临床诊疗指南,.,呼吸病学分册,Global Initiative for COPD(GOLD),.Revised 2011,1、,确定急性加重原因及严重程度，常见原因：,细菌或病毒感染,2、,根据病情严重程度决定门诊或住院治疗,3、,支气管舒张剂：有严重喘息症状者可加大雾化吸入治疗，以缓解症状,4、,控制性吸氧：发生低氧血症者可鼻导管吸氧，或通过,Venturi,面罩吸氧,5、,抗生素：当患者咀嚼困难加重，咳嗽伴痰量增加、有脓性痰时，用抗生素,6、,吸入糖皮质激素：口服糖皮质激素或静脉治疗,可加快患者恢复,慢支的临床表现及临床分型与分期,慢支主要临床表现,临床分型与分期,中华医学会,.,临床诊疗指南,.,呼吸病学分册,以,咳嗽、咳痰,为主，尤以晨起为著，痰是白色黏液泡沫状，或黏稠咳出。急性呼吸道感染时，症状加剧，痰量增多，黏稠度增加或为黄色脓性，偶有痰中带血,可出现过敏现象而发生喘息，体征上可出现哮鸣音,单纯型慢支,X,线检查阴性，或仅见两肺下部纹理增粗，或呈索条状；合并支气管周围炎时可有斑点阴影重叠其上,1、,单纯型 符合慢支诊断标准，具有反复咳嗽、咳痰两项症状,2、,喘息型 符合慢支诊断标准，除咳嗽、咳痰外尚有喘息症状、并经常伴有或多次出现哮鸣音,慢支的治疗,预防措施,急性发作期和慢性迁延期的治疗,缓解期治疗,-,戒烟和避免烟雾刺激，增强体质，提高抗病能力,避免发病的高危因素、急性加重点的诱发因素以及增加机体免疫力，可在发作季节前应用气管炎菌苗等，减少感冒及慢支的发作,抗感染治疗,按患者所在地常见病原菌类型及药敏情况选用抗生素。,-,内酰胺类，头孢菌素，大环内酯等,祛痰镇咳,药,标准桃金娘油,等，痰黏稠咳出时可用超声雾化吸入（不宜单纯采用镇咳药，痰液不能排出，加重病情）,解痉平喘药,有喘息症状患者选用口服茶碱，气雾剂沙丁胺醇等,中华医学会,.,临床诊疗指南,.,呼吸病学分册,主要内容,总结,4,COPD/,慢支病理变化及治疗,2,COPD/,慢支概述及其发病机制,1,祛痰药对黏液纤毛清除系统的作用,3,黏液纤毛的清除功能概述,呼吸系统是开放器官，呼吸道防御机制包括：,气管支气管上皮的纤毛上有一层黏液称为纤毛黏液毯，其黏液纤毛的清洁功能,(mucociliary clearance,，,MCC),就是重要的呼吸道清除防御机制，同时具有机械、化学和生物屏障作用,粘膜纤毛清除系统,保护性反射,(,如咳嗽反射,),免疫学机制,呼吸道上皮屏障等,MCC,过程：通过纤毛摆动清除粘液,把吸附在粘液中的,细菌、病毒,等微生物、尘埃颗粒及细胞代谢坏死物,排出体外,或通过吞咽动作经消化道排出,正常的,MCC,不仅要求黏液具有最佳的,黏弹性和厚度,，而且要求足够数量结构完整的纤毛，且纤毛摆动频率,（,CBF),尤为重要,肖永营,等,.,医学研究生学报,.2001,年,.,第,l4,卷第,6,期,.,曹丽华,等,.,国际呼吸杂志,.2010,年,.,第,30,卷第,9,期,.,MCC,的组成,MCC,主要由呼吸道,粘膜纤毛柱状上皮细胞上的,纤毛,和,杯状细胞,与粘膜,下腺体分泌,的,粘液,组成,纤毛,长约,5,-,7,m,，越向支气管远端，纤毛越稀越短,纤毛有效摆动方向都基本相同，形成合力推动表面黏液向头端移动，人呼吸道纤毛摆动频率（,CBF）12-15Hz,粘液,溶胶层，,4-6m,（紧贴粘膜）较稀薄，利于纤毛摆动,凝胶层，,1-2m，,十分粘稠，吸附外来异物，,黏弹性主要由黏蛋白,(MUC),决定,肖永营,等,.,医学研究生学报,.2001,年,.,第,l4,卷第,6,期,黏液对纤毛运动的影响,纤毛发挥正常的功能需要纤毛的长度,(,5-7m)，,高于,周围黏液层的厚度,(2-5m,),当周围,黏液量增多或流变学,特性改变时，纤毛,浸润在增厚的溶胶层中，则纤毛顶端不能触及凝胶层，进而不能有效推动黏液毯的移动，导致纤毛无效,运动,痰液不能排出,正常人呼吸道的纤毛根部都成行排列，所有纤毛的有效摆动的方向都基本相同，形成合力推动表面黏液向头端移动,黏液运动,冯宇,国际呼吸杂志,.2010,年,8,月第,3O,卷第,15,期,.,何晓烨,.,国外医学内科学分册,2006,年,1,月第,33,卷第,1,期,.,气道炎症引起粘液纤毛清除障碍,慢性阻塞性肺疾病,(COPD),、慢性支气管炎（,CB）,等呼吸系统疾病存在纤毛结构和功能异常、,CBF,的降低或纤毛周围的黏液流变学特征改变,Rogers DF.Pulm Pharmacol Ther.2005;18(1):1-8.,COPD气道纤毛功能障碍潜在的发展,的,机制,气道炎症,细菌感染,粘膜上皮化生和粘蛋白合成增加,黏液高分泌,降低粘液转运,纤毛受损,诱发因子,有害气体,/,颗粒,粘液纤毛清除障碍,张劲农,.,华中医学杂志,2006,年第,3(),卷第,5,期,中华医学会重症医学分会,.,中国危重病急救医学,2007,年,9,月第,19,卷第,9,期,.,黏液高分泌是慢性气道炎症的重要特征,GOLD2010.www.goldcopd.org,吸烟（其它刺激物）,蛋白激酶,弹性蛋白酶,组织蛋白酶,金属基质蛋白酶,肺泡壁破坏,(,肺气肿,),CD8,+,T,淋巴细胞,肺泡巨噬细胞,上皮细胞,纤维化,(,闭塞性细,支气管炎,),成纤维细胞,单核细胞,中性粒细胞,趋化因子,炎性介质如,IL-8,LTB4,TNF-,IL-6,黏液高分泌是慢性气道炎症性疾病的重要病理生理特征之一，可加重气道的阻塞，同时使下呼吸道感染难以控制,粘液高分泌,周向东，国外医学内科学分册,2005,年,3,月第,32,卷第,3,期,黏液腺增生是慢性气道炎症的重要特征,COPD,/CB,气,道,黏液腺增生病理,：,呼吸道,炎症（主要是巨噬细胞和中性粒细胞），增加管腔黏液，MUC5AC和MUC5B,粘蛋白,分泌增加,，杯状细胞,增生,，粘膜下腺肥大（粘液浆液细胞的比例增加,）,杯状,细胞,纤毛,细胞,黏液细胞,浆液,细胞,粘液,正常,呼吸道,内腔,粘液过多,黏液对患者的严重影响,气道阻塞，气流受限,侵害纤毛功能，减少粘液清除,利于,细菌定植，导致重复感染加重病情,肺功能恶化，住院的风险，和死亡风险,增加,Rogers DF.Pulm Pharmacol Ther.2005;18(1):1-8.,感染,黏液高分泌对患者的严重影响,Rogers DF,研究发现：,黏液,高分泌与,COPD,的,死亡率,、年,肺功能下降,率,、,患者住院率,呈明确,的,正相关,Burgel,等研究显示，存在黏液高分泌的,COPD,患者出现,急性加重的概率大大增高,。前者,AECOPD,总发生率,、中度,AECOPD,发生率、需要住院的,AECOPD,发生率以及频繁,AECOPD(,每年,2,次或以上,),出现率均明显高于,后者,Rogers DF.Pulm Pharmacol Ther.2005;18(1):1-8.,Burgel PR,et al.Chest.2009 Apr;135(4):975-82.,祛痰药减少,COPD/CB,的急性加重次数患病天数,口服祛痰剂,急性发作,次数,显,著,减少,，,WMD,-,0.,07,(,-,0.,08,to,-0,.,05,),95,CI,每月降低,0.56,天的患病时间（,-,0.77 to,-0.35,P0.0001),95,CI,Poole PJ,et al.BMJ.2001 May 26;322(7297)1271-4.,祛痰药物的作用机制,祛痰,药物有助于改善延缓病情,，,主要从以下方面发挥排痰作用：,GOLD,和我国,COPD,防治指南均将预防和减少急性发作列为治疗的长远目标之一,，,黏液促排,是治疗中的,重要组成部分,，尤其对于,黏液分泌量较大,及,急性发作,的慢性呼吸系统疾病患者的治疗,Global strtegy for the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.2011,中国,慢性阻塞性肺疾病诊疗规范（,2011,年版）,周向东,.,药学专论,.2005,年第,14,卷第,7,期,.,改善痰液理化特性，降低黏滞度,恢复气道上皮黏液层正常结构及黏液纤毛清除功能,促进纤毛运动，加快黏液转运,抑制,MUC,产生及分泌,临床祛痰药分类,何晓烨,.,国外医学内科学分册,2006,年,1,月第,33,卷第,1,期,祛痰药类型,作用机制,常用药,反射性祛痰药,刺激胃黏膜产生轻微恶心反应，通过胃,-,肺迷走反射促进腺体分泌，稀释黏液，易于排出,氯化铵，碘化钾等,刺激性祛痰药,具有挥发性，能温和刺激及湿润气道，使气道黏膜血供改善，分泌增加，痰液变稀,桉叶油，安息香酊等,黏液调节剂,作用于黏液产生细胞，使低黏度分泌物增加，高黏度的减少，降低黏滞性，恢复其流变性,溴已新，羧甲基半胱氨酸等,黏液溶解剂,使痰液中黏多糖、黏蛋白和,DNA,断裂，降,低痰液黏稠性,N,一乙酰半胱氨酸等,黏液促排剂,提高纤毛的摆动能力，促进痰液排出,标桃金娘油,上述祛痰药若,仅为,降低痰液黏度或增强气道廓清能力,，其临床价值有限,关伟杰,.,医药专论,.2011,年第,32,卷第,1,期,.,标准桃金娘油通过多种机制祛痰,标准桃金娘,油作用机制：,迅速,发挥溶解粘液、调节分泌的作用，并主动刺激粘液纤毛运动，增强粘液纤毛清除功能，有助排,痰,标准桃金娘油说明书,标准桃金娘油,恢复气道纤毛的正常摆动，阻断恶性循环,短期,：,协助气道消除黏液淤积,长期,：,纤毛清除系统的修复，能有效降低气道炎症的反复发作频率,关伟杰,.,医药专论,.2011,年第,32,卷第,1,期,.,其他祛痰药对,MCC,的影响,盐酸氨溴索,与沙丁胺醇,对豚鼠离体细胞气管纤毛摆动频率（CBF）的影响,盐酸氨溴索,沙丁胺醇,*P：,具有显著性差异,研究结论：盐酸氨溴索对,CBF,的影响低于沙丁胺醇,标准桃金娘油提高,CBF,研究目的：探究不同浓度桃准桃金娘油对,呼吸道纤毛摆动,频率（,CBF）,和,粘液纤毛清除,功能（,MCC）,的影响,Begrow F et al,Adv Ther.2012 Apr;29(4)350-8.,*,P,0.05;,*,P,0.01,标准桃金娘油提高,CBF,，加强粘液纤毛运动，,在体外,0.01,浓度：显著提高,CBF(P0.01)，,高剂量的沙丁胺醇与标桃,0.05%.,效果相当,标准桃金娘油对,CBF,的影响,标准桃金娘油提高,MCT,与对照,组,比较，标准桃金娘油显著提高粘液,纤毛,清除速率（,P0.05,）,与对应人类剂量的,NAC,相比，标准桃金娘油显效更佳,研究结论：以对应的人体剂量体内研究显示：标准,桃金娘,油提高黏液纤毛清除速率（,MCT）,与,NaCl,基质相比：,*,P,0.05,*,P,0.01,Begrow F et al,Adv Ther.2012 Apr;29(4)350-8.,桃准桃金娘油临床研究,研究目的：使用核术气溶胶吸入方法，对慢性阻塞性肺疾病,(,COPD),患者的,MCC,进行,了测定，,并探讨,了改善,COPD,患者,MCC,的治疗,措施。,研究对象,COPD,试验组（,N=14）,给予抗感染治疗及口服特布他林,(2.5 mg.3,次,/d),稀化粘紊,(300mg,，,3,次,/d),治疗,7d,COPD,对照组（,N=13）,不用稀化粘素，,其他治疗与试验组相同,正常对照组,（,N=18）,所有受试者均用,Semsormedics 6200,型体描仪进行常规肺通气功能测定，并用核素气溶胶吸人肺扫描测定,Mcc,李霞,等,.,中华结核和呼吸杂志,2000,年,5,月第,23,卷第,5,期,.,研究结果,研究结果：与正常组比较，,COPD,试验组,C,区和,P,区的,Ct,测值均显著下降，病情越重，下降越高（,P0.05,；,P0.01,；,*P0.005,）,正常组与,COPD,组,C,区,/P,区的,Ct,测值（,xs),组别,例数,Ct,（,%）,30min,60min,90min,C,区,P,区,C,区,P,区,C,区,P,区,正常对照,18,367,289,4810,408,599,517,轻度,COPD,组,23,288,189,397,287,489,3710,中度,COPD,组,21,215,147,317,247,406,325,重度,COPD,组,26,136,116,238,217,3110,299,与正常对照组比较：,P0.05,；,P0.01,；,*P0.005,；,*,*,*,*,*,*,*,*,李霞,等,.,中华结核和呼吸杂志,2000,年,5,月第,23,卷第,5,期,.,标准桃金娘油提高,COPD,患者的,MCC,30min,60min,90min,研究结果：,研究结论：稀,化,粘素兼有,降低粘液,粘滞度,和增强纤毛摆动的作用,，可,提高,COPD,患者的,MCC（,恢复,患者的,粘液,一纤毛清除,功能,）,患者,C,区和,P,区,在,(30，60，90 min),的,Ct,改善率,李霞,等,.,中华结核和呼吸杂志,2000,年,5,月第,23,卷第,5,期,.,标准桃金娘油,对,COPD/,慢支中的作用,抗菌,作用,抗炎,作用,恢复,MCC,降低,粘度,广谱抗菌,：,对金黄色及白色葡萄球菌、链球菌等细菌有较好抑菌效果,明显抑制核因子,(NF-B),、,TNF,等多种炎性因子的表达和活化,碱化粘液，降低粘度，使痰液,恢复到正常,pH,值,刺激纤毛摆动，增强粘液,-,纤毛清除功能,谢胜新,中国医院药学杂志,2006,年第,26,卷第,8,期,总结,黏液腺增生,、,黏液高分泌是,COPD/,慢支重要的病理生理特征,气道阻塞、黏液清除功能受限，促进细菌定植以及,COPD,急性加重发作,。,“黏液高分泌,-,细菌定植,-,纤毛功能障碍,-,气道损伤”形成恶性循环,黏液高分泌在部分,COPD/,慢支,患者中引发并发症并增加死亡率，使用,祛痰剂可缓解患者症状并改善预后,标准桃金娘油能迅速发挥溶解粘液、调节分泌的作用，并主动刺激粘液纤毛运动，,增强粘液纤毛清除功能,，,促进排痰,Thank You!,