糖尿病肾病的蛋白尿处理.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,糖尿病肾病的蛋白尿处理,程根阳 刘章锁,郑州大学第一附属医院 肾内科,前言,DN,蛋白尿的形成机制,DN,蛋白尿的治疗,前言,DN,概述,1,型,DM,引起,DN,为,39,%,2,型,DM,引起,DN,为,20%,尿毒症患者死于,DN,占,27%31%,糖尿病：导致终末期肾衰的重要原因,13%,10%,60.1%,27%,糖尿病,其它,肾小球肾炎,高血压,透析病人的主要原发病,United States Renal Data System.Annual Data Report.2000,WHO,报告全世界,1997,年糖尿病患者约,1.35,亿,2025,将突破,3.0,亿。在西方发达国家糖尿病肾病是导致,ERSD,的首因。,中国最新的数据显示城市人口的患病率在过去的,20,年内翻了3倍，在,2010,年糖尿病患病人口将跃至,3200,万。,糖尿病肾病必将是未来,ESRD,的首因。,合并肾血管病变的常见肾脏疾病,糖尿病肾病,ESRD,累积发生率(%),0,4,8,12,16,20,0,10,20,30,持续蛋白尿的时间(年),糖尿病肾病是引起蛋白尿的常见原因,蛋白尿是慢性心血管疾病及慢性肾脏病的独立危险因素,DN,蛋白尿的形成机制,血流动力学改变,高血糖,动脉硬化,入球及出球小动脉壁,玻璃样变性,Ang,入球及出球小动脉阻力增高,三高,血管性作用：入球,A,收缩,RPF,、,GFR,出球,A,跨膜压、滤过分数,肾小球作用：滤过膜孔径,Prol,滤出,系膜,C,吞噬作用、,ECM,合成,小球,C,肥大,肾小管作用：,Na-k,交换、,H-NH,4,交换、小管,C,肥大,RAS,与肾脏,蛋白非酶糖化,葡萄糖,+,氨基酸,R,数小时,Schiff,碱,数天,Amadori,产物,系膜,C,中,CF,释放 、基质产生,与胶原蛋白交联 蛋白质沉积,循环免疫复合物沉积,血管壁通透性 、抗凝酶表达,数月，数周,糖基化终末产物,(AGE),肾小球滤过屏障的改变,硫酸糖胺聚糖,GBM,硫酸类肝素,肾小球滤过屏障的改变,高血糖,血液动力学,山梨醇代谢,脂代谢异常,氧化应激,同型半胱氨酸,血管内皮细胞损伤,凝血纤溶,炎症反应,细胞增生,血管收缩,PKC,、,NF,B,细胞因子分泌,蛋白尿,血栓形成,组织缺血,糖尿病肾病蛋白尿的发生机制,DN,蛋白尿的治疗,DN,的临床分期诊断,I,期,无症状,II,期,尿白蛋白,20,g/min,，运动后可增高，休息后可回至正常，血压正常。,III,期,（早期,DN,）,尿白蛋白增加（,20-200,g/min,）,尿转铁蛋白和尿视黄醇结合蛋白增加，部分血压开始升高。,IV,期,（临床,DN,期）,尿白蛋白,300mg/d,或出现,NS,，血压增高。,V,期,（肾功能衰竭期）,Cr,和,BUN,均超过正常,DN,的一体化治疗,控制血糖,控制血压,纠正脂代谢紊乱,逆转胰岛素抵抗,减少蛋白尿,保护肾功能及积极治疗并发症,低蛋白饮食,(LPD),高蛋白饮食导致肾小球高滤过,150,-60 0 120 240 (min),餐前,餐后,肾小球滤过率,(ml/min),高蛋白餐,1.8g/kg/d,低蛋白餐,0.6g/kg/d,90,110,130,低蛋白饮食,(LPD),DN,从,期起即应减少饮食蛋白,推荐入量,0.8g/kg.d,从,GFR,下降起即应低蛋白饮食,推荐入量,0.6g/kg.d,并补充复方,-,酮酸制剂,0.12g/kg.d,透析病人推荐入量,1.2,1.3,g/kg.d,CKD,蛋白营养治疗专家共识,干预,RAS,对蛋白尿的作用,AT2,受体,动力学改变,非动力学改变,非动力学改变,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,AT1,受体,动力学改变,肾素,ACE,缓激肽,P,物质,脑啡肽,RAS,交感激活,常用的干预,RAS,的药物类型,ACEI,类,AT1RA,类,ACEI,与,AT1RA,联用,肾素抑制剂,一、,ACEI,的适应症,1.,降低高血压,2.,减少尿蛋白,3.,延缓肾损害进展,ACEI,适应症,1,：降低高血压,肾脏病合并的高血压目标血压为：,尿蛋白,1g/d,时，血压应降达,130/80mmHg,（平均动脉压,97mmHg,）,尿蛋白,1g/d,时，血压应降达,125/75mmHg,（平均动脉压,92mmHg,）,此时，,ACEI,（或,ARB,）应为首选降压药,苯那普利对,24h,尿蛋白的影响,47%,47.5%,刘章锁,1999,31(2);133,/g/d,1,）,ACEI,类药均需从小量开始应用，,2,）然后逐渐加量至起效，,对可能存在肾动脉粥样硬化的,老年人更应如此，以免降血压过度。,二、,ACEI,的使用方法,ACEI,使用方法,1,：降低高血压,1,）若非血压极高需迅速降压，一般宜首选长效,ACEI,治疗。,2,）为有效降压，,ACEI,常需与其它降压药物配伍应用：,A.,首选配伍药为小剂量利尿剂,（肌酐清除率,25ml/min,时可用噻嗪类利尿药，,25ml/min,时用小量袢利尿剂，排钠利尿可提高,ACEI,降压疗效，但必须注意勿导致脱水）；,ACEI,使用方法,1,：降低高血压,B.,降压效果不满意，再加钙通道阻滞剂；,C.,如仍效果差，心率快者加,受体阻断剂，,心率慢者加,受体阻断剂。,D.,血管紧张素,受体拮抗剂也可与,ACEI,联合,应用。,用,ACEI,降血压时，需限制食盐入量。,ACEI,使用方法,2,：减少尿蛋白,及延缓肾损害进展,为有效减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展，,1)ACEI,常需较大剂量（比降血压药量大）,2),且,ACEI,用药时间要久（常需数年）,对于,1,型,DM,引起的大量白蛋白尿,ACEI,较其他降压药,能更有效地延缓肾病进展,(,强,),NKF-K/DOQI,何时开始应用,ACEI,肾脏具有储备功能，即所谓的“,renal reverse”,。当,肾小球滤过率（,GFR,）降到,50ml,以下时，,renal reverse,消失，这时代偿性肥大的肾小球处于“三高”状态，即,球内高压、高灌注及高滤过，此时应用,ACEI,效果比较明显，,但事实上此时肾功能已有所损害，应用,ACEI,为时已晚。,尽量早期应用,ACEI,使用,ACEI,时的注意事项,(,一,),肾功能不全患者,SCr265umol/L(3mg/dl),时,应用,存在争议，如果应用需高度警惕高血钾。,双侧肾动脉狭窄患者禁用,ACEI,单侧肾动脉狭窄对侧肾功能正常患者可用,ACEI,脱水患者禁用,ACEI,孕妇禁用,ACEI,常用的干预,RAS,的药物类型,ACEI,类,AT1RA,类,ACEI,与,AT1RA,联用,肾素抑制剂,对,RAS,系统阻断的差异：,ACEI vs ARB,长期使用出现,AngII”,逃逸”,完全彻底阻,断,RAS,系统,对肾脏的影响,滤过膜,AT1,受体,AT2,受体,通透性增加,过度滤过,通透性降低,滤过减少,蛋白尿,蛋白尿,Ag II,ECM,合成增加,ECM,降解减少,ECM,合成减少,ECM,降解增加,AT1,受体,AT2,受体,Ag II,Siragy HM,Carey RM.Hypertens 1999;33:1237-42.,Nakajima M,Hutchinson HG,Fujinaga M,et al.Proc Natl Acad Sci USA.1995;92:10663-7.,Horiuchi M,Yamada T,Hayashida W,Dzau VJ.J Biol Chem 1997;272:11952-8.,小球硬化,间质纤维化,促进,抑制,ECM,ARB,在肾脏病中的作用,一箭三雕,降低血压,降低蛋白尿,延缓肾功能不全,ARB,：多环节阻断肾脏疾病事件链,氯沙坦降低尿蛋白的作用,月,相对基线，蛋白尿的,中位百分比改变,P,=0.0001,总体降低,35%,0,12,24,36,48,40,20,0,-20,-40,安慰剂,氯沙坦,N,Engl J Med,2001;345:861-9,RENAAL,BP,目标值：,140/90mmHg,0,4,8,12,18,24,-60,-40,-20,0,20,P,0.001,-8%,-44%,AER,的,变化,(%),缬沙坦,氨氯地平,时间,(,周,),缬沙坦,降低尿白蛋白的作用,Circulation,.2002;106:672-8,MARVAL,BP,目标值：,135/85mmHg,小剂量缬沙坦降低尿白蛋白的作用,有效剂量40,mg（,初始降压剂量的,0.5,倍,）,Diabetes Research and Clinical Practice,2002;57:179-83,UAER,(g,/,min),P,2000,多伦多,常用的干预,RAS,的药物类型,ACEI,类,AT1RA,类,ACEI,与,AT1RA,联用,肾素抑制剂,CCB,现代观点是不仅具有降低血压作用又能改善肾内血流动力学、延缓肾损害的药物将是治疗的首选,血管紧张素转换酶抑制剂（,ACEI,）,血管紧张素,型受体拮抗剂（,AT1RA,）,钙离子通道阻滞剂（,CCB,）,CCB,改善肾血流动力学,迅速选择性扩张入球小动脉，对出球小动脉无显著影响，短期内出现,GFR,、,RPF,对,GFR,中度下降的患者，能显著升高,GFR,和,RPF,对合并糖尿病或非糖尿病肾病的高血压患者，并无短期内使,GFR,或,RPF,下降的作用,CCB,保护肾脏功能的机制,降低循环血压,减少肾脏肥大,调节系膜大分子转运,降低残余肾脏的代谢活性,改善尿毒症性肾钙质沉着,减少生长因子的促有丝分裂作用,减少自由基形成,高血压肾脏保护,CCB,CCB,在肾脏疾病中的特殊优点,作用快，不受摄盐情况的影响,对肾功能影响少,没有咳嗽副作用,对肾动脉狭窄者可以应用,有较好排水、排钠作用,对肾移植、造影剂以及顺铂所致的,ARF,应用有特殊作用,与,ACEI,类合用可加强对肾脏的保护作用,ACEI,ARB,和非二氢吡啶类,CCB,在减少,DN,患者,尿蛋白方面较其他降压药更有效,(,强,),NKF-K/DOQI,在,1,和,2,型,DM,中,ACEI,和,ARB,能有效地延缓肾病,微量白蛋白尿的进展,(,强,),噻唑烷二酮,(TZDs),TGF,1,-SMA,TIMP,FN,，,Col,等,ECM,PAI,RGZ,PPAR,抑制系膜细胞增殖和基质合成,抑制慢性炎症过程,胰岛素增敏剂,一些动物和临床研究提示，,TZDs,在糖尿病状态下能够通过,非胰岛素增敏途径发挥对肾脏的保护作用,如,:,降低微量白蛋白尿,防止系膜扩张、肾小球,ECM,堆积和肾小球硬化的早期发生,Weston WM,Heise MA,Porter LE,et al.Diabetes,2001,50(Suppl 2),刘章锁,牛红心,程根阳,等,.,中华肾脏病杂志,2004,20(2),HMG-CoA,还原酶抑制剂,糖尿病的综合治疗,降糖,调脂,降压,(,他汀类降脂药,),氟伐他汀减少,NS,患者蛋白尿和改善,Ccr,Gheith O et al.Nephron 2002;91:612619.,尿蛋白,(g/day),P,=0.049,肌酐清除率,(mL/min),NS,P,=0.0001,安慰剂,(n=22),来适可,l,(n=21),氟伐他汀在肾脏保护方面的作用,纠正脂代谢异常,抗,LDL-C,的氧化作用,改善内皮细胞功能,抗炎症作用,抗增殖作用：,抑制纤维母细胞，,系膜细胞 和血管平滑肌,细胞的增殖和基质合成,免疫调节作用,肾病综合症患者减少蛋白尿和延缓肾功能进展,预防和降低肾功能损伤患者心血管事件的发生率,延缓慢性肾脏疾病（,CKD),的肾功能损害进程,IgA,肾病和糖尿病肾病：减少蛋白尿和系膜细胞增殖,MMF,炎症与糖尿病肾病研究的新认识,DN,肾损伤与炎症细胞,DN,肾损伤与趋化因子,DN,肾损伤与黏附因子,RAS,系统和,NF-,B,在,DN,肾损伤炎症反应中的作用,麦考酚酸酯,持续减少,T/B,淋巴细胞、系膜细胞、血管平滑肌细胞增殖,体外大部肾切除证实其可以抑制成纤维细胞的增殖,MMF,能明显抑制链脲霉素糖尿病大鼠及小鼠肾组织,IFN-,、,IL-10,的产生,Cin Exp Immunol.2002;129:214-223,Ricardo Utimura,et al.Kid Int,2003;63,一组单用胰岛素,一组用相同剂量的胰岛素加霉酚酸酯,(MMF),6,8,周,高血压、蛋白尿、,肾小球高滤过、,巨噬细胞滤出和,广泛的肾小球硬化,无上述表现,醛固酮拮抗剂,经典的功能：负责肾脏、结肠、唾液腺和汗腺上皮细胞的钠钾交换,近年来的发现：,心、肾纤维化及心肾功能异常与醛固酮异常增高密切相关,醛固酮的功能,醛固酮引起进行性肾功能损害的机理,上调,Ang-II,受体,强化,Ang-II,受体的升压效应,增加血管平滑肌细胞的钠内流,调节,Ang-II,对,PAI-1,表达的影响,刺激,TGF-,1,的合成,产生氧自由基（,ROS,）,内皮功能异常,醛固酮对肾小球硬化间质纤维化的促进作用,醛固酮拮抗剂,(,螺内脂,),醛固酮,ECM,降解,纤溶酶原转变为纤溶酶,PAI-1,生成增加,Ang-II,TGF-,1,组织纤维化,ROS,前列腺素,EI,（,PGEI,）注射液,抗凝、抗血小板聚集,有强烈的扩血管、显著降低出球小动脉阻力，,减少肾小球滤过压作用，从而降低尿白蛋白,凯时,宜早期多疗程用药,赵敏毅，梁锋，李有杰,.,前列腺素,E1,联合依那普利治疗早期糖尿病肾病的临床观察,J.,辽宁实用糖尿病杂志,2004,，,12,（,4,）,胰激肽原酶,ACE,激肽释放酶,-,激肽（,KK,）,激肽原,激肽释放酶,缓激肽,(BK),BK B,2,受体,血管扩张,tPA,一氧化氮,前列环素,EDHF,无活性肽,改善微循环，恢复肾毛细血管的正常功能,抑制系膜细胞增生，防治基底膜增厚,有抗凝、抗血小板聚集作用，从而能抑制尿蛋白增多,王飞,.,肌注及口服胰激肽原酶对,2,型糖尿病肾病蛋白尿的疗效观察,J.,中国生化药物杂志，,2003,，,4,（,5,）,弹性酶,尹建梅等用弹性酶和胰激肽释放酶两药分组治疗,DN,，均可减少蛋,白尿，认为两药在治疗中小量尿蛋白方面有近似同等的肯定疗效。,史虹莉发现,DN,患者大量蛋白尿时，用弹性酶治疗,12,个月后尿蛋白,的下降有统计学意义。,尹建梅,新医学,1998,史虹莉,中华内分泌代谢杂志,1998,维生素,C,DN,患者体内,vitC,较正常人低且难储存,中和超氧阴离子,防止脂质过氧化,改善内皮细胞功能,减少尿蛋白,吴耀俊,中国现代医学杂志,2003,中药,黄芪注射液,丹参注射液,川穹嗪注射液,保肾康片,大黄,冬虫夏草,雷公藤,通心络胶囊,刺五加,抗凝、抗血小板聚集作用,纠正内皮细胞功能,改善微循环,不同程度抗氧化作用,不同程度增加蛋白合成,改善糖脂紊乱,改善免疫功能,谢,谢,