糖尿病肾病诊治进展.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,糖尿病肾病的诊治进展,王 坚,南京军区南京总医院,主 要 内 容,糖尿病肾病的流行病学,糖尿病肾病的分期及发病机制,糖尿病肾病的治疗,In the US,diabetic nephropathy accounts for,more than 40%of new cases of ESRD.,USRDS 2010,美国糖尿病肾病,20,年的发病趋势,de Boer IH,Rue TC,Hall YN,etal.Temporal trends in the prevalence of diabetic kidney diseasein the United StatesJ.JAMA.2011.305(24):2532-9.,肾活检,4972,例，,DN124,例,肾活检,13541,例，,DN588,例,金波，刘志红等,.,肾脏病与透析肾移植杂志；,2009(2),肾活检病人中糖尿病肾病逐年增加,糖尿病肾病各阶段转归,Vupputuri S.,Nichols G.A.,Lau H.,et al.,Risk of progression ofnephropathyin a population-based sample withtype 2 diabetesJ.Diabetes Rea Clin Pract.,2011,91(2):246-52.,主 要 内 容,糖尿病肾病的流行病学,糖尿病肾病的分期及发病机制,糖尿病肾病的治疗,糖尿病肾病分期,Tervaer TW,Mooyaart AL,Amannk K,etal.Pathologicclassificationofdiabetic nephropathyJ.J Am Soc.2010,21(4):556-63.,如何判断糖尿病肾病的分期？,Tervaer TW,Mooyaart AL,Amannk K,etal.Pathologicclassificationofdiabetic nephropathyJ.J Am Soc.2010,21(4):556-63.,I,型,(n=16),II,型,(n=16),Biesenbach et al.;Nephrol Dial Transplant(9),1994.,糖尿病肾病的进展速率,基线时蛋白尿,500 mg/24,小时和平均,SCr,为,1.0 mg/dl,糖尿病肾病的自然病程,糖尿病肾病的自然病程,影响糖尿病肾病病程的因素,Alwakeed JS,Isnani AC,Alsuwaida A,et al.Factors affecting the progression ofdiabetic nephropathyand its complications:a single-center experience in Saudi ArabiaJ.Ann Saudi Med.2011,31(3):236-42.,糖尿病患者蛋白尿程度与肾功能恶化直接相关,糖尿病肾病发病机制,糖尿病 高血糖,IGF-1,、,NO,AGE,肾小球细胞代谢异常,肾小球血流动力学异常,入球小动脉扩张出球小动脉收缩,肾小球高压,GBM,电荷失衡,PKC,活化,多羟基化合物代谢,细胞凋亡,TGF-,、,Ang,、,ROS,肾小球硬化,基因多态性,遗传因素在,DN,中的作用,血管紧张素转换酶（,ACE,）基因多态性,ID,型与,DN,发生有关,醛糖还原酶（,AR,）基因多态性,E2,等位基因使,AR,表达增加，,AR,活性增加使山梨醇在细,胞内大量产生,葡萄糖转运蛋白（,GluT,）基因多态性,使,GluT1,合成和活性增加,载脂蛋白（,Apo,）基因多态性,ApoE,防止,DN,发生,ApoH,促进,DN,发生,微量白蛋白尿的筛查,对一些高危人群尿中出现白蛋白，即使是在“正常”范围，其肾脏病和心血管疾病的风险也要大大增高，而且尿白蛋白在,25,g/min,水平，就有预测肾脏疾病风险的意义,对于一个病程超过,5,年的,1,型糖尿病和诊断为,2,型糖尿病患者，如果尿白蛋白在“正常”上限，肾小球肾小球滤过率的测定有助于诊断,糖尿病肾病患者肾活检病理诊断结果分析,（南京,N=104,）,N=104,n,%,Diabetic nephropathy,75,72.12,Non-diabetic renal disease,29,27.88,IgA nephropathy,19,18.27,Membranous nephropathy,7,6.73,Membranoproliferative glomerulonephritis,1,0.96,Amyloidosis,1,0.96,Vasculitis,1,0.96,糖尿病肾病肾小球早期病变,肾小球肥大,弥漫系膜区增宽,（系膜细胞增生，细胞外,基质积聚）,GBM,病变,足细胞病变,内皮细胞病变,正常对照 肾小球肥大,肾小球系膜区增宽、细胞增生、基质增加,George Jarad.,JCI,2006,；,116(8):2272-2279,GBM,增厚、通透性增加,足细胞：肾小球滤过屏障的关键构件,足细胞,蛋白尿,足突,滤过膜,糖尿病肾病肾小球足细胞病变,A,C,B,A.,对照,B.,白蛋白尿,C.,蛋白尿,D.,大量蛋白尿,D,Su Jian,Liu Zhi-Hong,et al.2010,(A)Comparison of,podocyte density among,patients with different,degrees of proteinuria.,(B)Correlation between,the podocyte density and,the degree of proteinuria.,(C)Correlation between,podocyte number and the degree ofproteinuria.,Su Jian,Liu Zhi-Hong,et al.2010,足细胞：肾小球硬化的启动环节,足细胞脱落,肾小球结构破坏,早期肾小球硬化,晚期肾小球硬化,足细胞损伤,糖尿病肾病肾小球晚期病变,系膜溶解，微血管瘤形成,肾小球结节病变（,K-W,结节）,滲出性病变,（球囊滴，纤维蛋白帽）,无肾小管的肾小球,（,atubular glomeruli,）,肾小球硬化,/,间质纤维化,肾小球结节样病变（,K-W,结节,),A,B,A,：肾小球系膜区重度增宽，基质大量增生，呈多个结节样改变，系膜细,胞数减少，甚至消失（所示），外周毛细血管袢融合；,B,：肾小球系膜区呈结节样增宽，系膜基质疏松、淡染（所示），结节,周边可见一层或数层同心圆排列的细胞（,所示）,糖尿病肾病肾小管间质病变,肾小管肥大,TBM,弥漫增厚,间质炎细胞浸润,肾小管萎缩，间质纤维化,糖尿病肾病肾小管肥大的形成,高血糖,氧化应激（,ROS),ATII,TGF,B,肾小管间质病变程度影响病人预后,Kriz W.,et al.Nephrol Dial Transplant 1998,13:2781-2798,肾小球硬化,肾小管间质纤维化,肾小球出入球小动脉病变,出,、,入球小动脉,透明变性是,DN,最,常见，也是最早出,现的血管病变。若,上述病变发生在,40 mg/d),60%,临床蛋白尿,(300 mg/d),54%,糖尿病神经病变,64%,强化治疗组糖尿病肾病危险度下降,(DCCT,),一级预防组 二级预防组 合计,1.,微量蛋白尿,34%43%39%,(UAE40 mg/d),2.,持续,(2,次,),微量蛋白尿,56%61%60%,3.,明显微量蛋白尿,39%56%51%,(UAE100 mg/d),4.,持续,(2,次,),明显微量蛋白尿,54%67%65%,5.,临床蛋白尿,44%56%54%,(UAE300 mg/d),6.,严重肾病,(UAE300 mg/d,Cr70 ml/min/1.73m,2,),强化组,2,例，常规组,5,例,UKPDS,结果：控制血糖,强化治疗组,总的糖尿病相关终点 ,12%,心肌梗塞 ,16%,微血管病变终点 ,25%,白内障摘除 ,24%,视网膜病变进展 ,21%,微量白蛋白尿 ,33%,UKPDS,强化组与常规组比较,微血管病变 ,25%,激光治疗 ,29%,微量白蛋白尿 ,24%(at 9 year),33%(at 12 year),30%(at 15 year),血清肌酐增加,1,倍 ,60%(at 9 year),74%(at 12 year),2,型糖尿病患者的高血压患病率,高血压的定义为,160/95 mmHg(WHO),或,140/90 mmHg(JNC V),高血压患病率,(%),0,50,100,世界卫生组织,JNC V,正常白蛋白尿,(n=323),微量白蛋白尿,(n=151),大量白蛋白尿,(n=75),所有,2,型糖尿病患者,(n=549),Parving et al,1996,.,糖尿病患者中合并高血压,即使在新诊断出的糖尿病患者中,.,合并高血压会使以下情况,双倍,出现,微量白蛋白尿,左心室肥大,心肌梗塞的心电图征兆,和明显的心血管事件病史,Kaplan,1997,.,UKPDS,：控制血压的结果,严格控制血压组,144/82(,多下降,10/5),一般控制血压,154/87,严格控制血压对微血管病变的益处,所有微血管病变 ,37%(p=0.0092),视网膜病变进展（,2,级以上）,34%(p=0.004),视力恶化 ,47%(p=0.004),微量白蛋白尿 ,29%(p=0.009),临床肾病 ,39%(p=0.006),UKPDS,：严格降压比强化降糖的意义更大,严格降压比强化降糖对心血管事件的影响,0,-10,-20,-30,-40,-50,临床事件下降（,%,）,*,*,*,*,*,与强化血糖控制相比，,P0.05,Tight Glucose Control,强化血糖控制,Tight BP Control,严格血压控制,中风,任何糖尿病终点,糖尿病死亡,微血管并发症,MDRD:,血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病,GFR,的影响,0,-2,-4,-6,-8,-10,-12,-14,95 98 101 104 107 110 113 116 119,r,=0.69;,P,0.05,130/85,140/90,GFR,(mL/min/year),平均动脉压,MAP(mmHg),未治疗的,高血压,降压药的选择,利尿剂不作为糖尿病肾病高血压的一线用药,ACEI,ARB,CCB,降低血压，减少蛋白尿,保护肾功能，首选,二氢吡啶类：扩张入球小,A,，肾小球内压升高加重蛋白尿,非二氢吡啶类：如硫氮卓酮，尼卡地平,扩张出球小,A,，肾小球内压降低,减少蛋白尿,血管紧张素,II,诱导的肾损伤的机制,增高血压、出球小动脉压力和肾小球囊内压,增加肾小球系膜对大分子的内流量,增加蛋白尿,小管,-,间质损害,增加醛固酮、钠的重吸收,刺激内皮素,TGF-,、,PDGF,（血小板衍生生长因子）、,PAI-1,（纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物,-1,）,刺激了原癌基因的生长,增加,NH,3,产物（生长，补充）,阻断,RAS,在,DN,治疗中的作用,减少,UAE,，防止或延缓糖尿病肾病的发生发展,增强胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，改善糖代谢,阻止肾内,AT-,生成，扩张出球小动脉，降低肾小球内动脉压，改善肾血流动力学,抑制,AT-,，从而抑制肾组织局部多种细胞因子如,TGF-,，,PDGF,等,抑制肾小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等负电荷丢失，减低膜通透性，减少,UAE,不影响性功能和自主神经功能,意向治疗,LIFE:,新发糖尿病,Losartan,Atenolol,初次发生事件的患者比例,(%),0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,经调整的危险降低,25%,p=0.001,未经调整的危险降低,25%,p=0.001,B Dahlof et al.Lancet 2002;359:995-1003,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,研究月数,RENAAL,首要终点,终末期肾病,终末期肾病或死亡,血清肌酐加倍,0,12,24,36,48,月,0,10,20,30,40,50,事件,%,p=0.010,危险性下降,:20%,751,714,625,375,69,69,69,69,69,69,762,715,610,347,42,42,42,42,42,42,0,12,24,36,48,月,0,10,20,30,事件,%,p=0.006,危险性下降,:25%,751,692,583,329,52,52,52,52,52,52,762,689,554,295,36,36,36,36,36,36,0,12,24,36,48,月,事件,%,0,10,20,30,762,715,610,347,42,42,42,42,42,42,751,714,625,375,69,69,69,69,69,69,p=0.002,危险性下降,:28%,P,L,P,L,P,L,P(+,常规治疗,),L(+,常规治疗,),P(+,常规治疗,),L(+,常规治疗,),P=,安慰剂,L=,氯沙坦,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,P(+,常规治疗,),L(+,常规治疗,),RENAAL:,氯沙坦肾脏保护研究,RENAAL,结果显示氯沙坦,:,提供优越的耐受性,提供经证实的肾脏保护和心血管保护益处,-ESRD,危险性减少,28%,-,因心衰住院的危险性减少,32%,-,蛋白尿减少,35%,持续节省医疗保健费用,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869,.,在,2,型,病人中蛋白尿与各种原因死亡率间的关系,Gall et al.,Diabetes(44):Nov.1995,.,正常白蛋白尿,微量微白蛋白尿,大量白蛋白尿,n=191,n=86,n=51,*p0.05:,正常白蛋白尿与微量白蛋白尿和大量白蛋白尿相比,*,蛋白尿的治疗问题,近期的临床研究证实,:,蛋白尿较基线水平降低,30%,可显,著延缓肾病的进展,PARADE(Proteinuria,Albuminuria,Risk Assessment,Detection,Elimination),报告认为,:,降压药物应同时具备降血压和减少蛋白尿的双重功效,CCB,宜在联合,ACE,抑制剂基础上使用,二氢吡啶类,CCB,在一项研究中不能降低,CV,事件,而在联用,ACE,抑制剂的研究中能降低,CV,事件,可能与,ACE,抑制剂对蛋白尿的改善有关,ACE,抑制剂与,CCB,对尿微量白蛋白的降低作用比较,0.40,0.20,0.00,-0.20,-0.40,-0.60,ACE,抑制剂 钙通道阻滞剂,受体阻滞剂 对照,蛋白尿,白蛋白尿,与基线比的对数改变,相比钙通道阻滞剂，,p0.05,相比对照组，,p0.05,*,*,缬沙坦降低尿白蛋白研究,(,MARVAL),Novartis,Data on File,周,与基线相比,UAER,%,平均,氨氯地平,缬沙坦,0,4,8,12,18,24,-60,-40,-20,0,20,P 0.001,-8%,-44%,0,5,10,15,20,25,30,35,P=0.001 vs.amlodipine,缬沙坦,氨氯地平,缬沙坦降低尿白蛋白研究,(,MARVAL),14.5%,29.9%,%,尿白蛋白恢复正常的患者*,*Defined as UAER 90%,10,年以上存活率,25%,糖尿病并发症 进展 进展 缓慢进展,康复 差 差 良,极好,病人接受程度 良 良 好,极好,胰肾联合移植,不仅是现在,也是将来较好的选择方案,糖尿病肾病的治疗,分期 评价 处理,正常白蛋白尿 每年复查微量白蛋白尿 控制血糖（,HbAlc7%,）,/,正常血压 评价心血管危险因子,持续微量白蛋 密切监测血脂、血压和 加用,ACEI,、,ARB,白尿,/,正常血压 尿白蛋白排泄，控制血糖,持续微量白蛋白 随访尿白蛋白排泄 摸索,ACEI,、,ARB,最佳剂量，把,尿,/,持续高血压 肌酐清除率、血压 血压控制在,130/85 mmHg,，,考虑加用利尿剂或低盐饮食，,加另一种抗高血压药,蛋白尿 监测尿蛋白、血压、血脂 进一步控制血压，目标值,肌酐清除率,125/75 mmHg,，可加用降脂,药，低蛋白饮食,肾小球滤过率 准备透析或移植 低蛋白饮食（,0.8g/kg.d,）,;GFR,（,GFR,）降低 在,1012ml/min,时开始透析,（相当于,Ccr6mg/dl,）,谢谢,!,