阿帕替尼学习优秀PPT.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,胃癌新篇章 阿帕替尼,艾,中国,坦,未来,1,2025/4/29 周二,目录,VEGF与 胃癌,阿帕替尼简介,阿帕替尼有效性,阿帕替尼安全性,阿帕替尼的进展,2,2025/4/29 周二,肿瘤生长与新生血管生成息息相关,1971,年，,Folkman,提出肿瘤生长有赖于新生血管形成，相关因子刺激血管生成的信号传导，导致内皮细胞快速生长。肿瘤细胞和内皮细胞之间具有双向促进的关系。,3,2025/4/29 周二,VEGFR,通路是最重要的血管生成通路,4,2025/4/29 周二,VEGF-VEGFR,传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路,VEGFR1,主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控,VEGFR2,在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起,首要作用,。,VEGFR3,主要与淋巴管的生成相,关。,VEGF,与,VEGFR-2,相结合通过激活,RAS-RAF-MEK-ERK,和,PI3K,激酶途径，使转录因子激活或降解其,mRNA,使蛋白失活，从而表达其活性。,5,2025/4/29 周二,胃癌组织中,VEGFR-2,高表达且与患者生存密切相关,VEGFR-2,在胃癌中广泛表达,1,VEGFR-2,表达与患者生存期密切相关,2,6,2025/4/29 周二,血管生成与胃癌患者的预后密切相关,一项,meta,分析，纳入,44,项已发表的研究，包括,4794,例术后患者。,研究,VEGF,亚型对总生存率（,OS,）的预测，包括组织,VEGF,、血,VEGF,，组织,VEGF-C,、组织,VEGF-D,。,研究显示：胃癌组织,VEGF,高表达死亡风险显著升高,7,2025/4/29 周二,目录,VEGF与胃癌,阿帕替尼简介,阿帕替尼有效性,阿帕替尼安全性,阿帕替尼的进展,8,2025/4/29 周二,药物简介,通用名称：甲磺酸阿帕替尼片,商品名称：艾坦,分子式：C25H27N5O4S,分子量：493.58,作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成,用法用量：推荐剂量为850mg/日，每日一次口服；连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。,适应症：适用于接受过2种系统化疗后,进展或复发的晚期胃癌患者,甲磺酸阿帕替尼化学结构式,9,2025/4/29 周二,药物作用机制,C:Documents and SettingsAdministrator桌面阿帕替尼作用机制.mp4,10,2025/4/29 周二,阿帕替尼对VEGFR-2的高度选择性,作用靶点,IC,50,（,nM,）,阿帕替尼,索拉非尼,舒尼替尼,帕唑帕尼,VEGFR-1,70,-,2,10,VEGFR-2,2,90,9,30,VEGFR-3,-,-,17,47,PDGFR-,537,-,8,84,c-kit,420,68,-,74,FGFR-1,10000,580,-,-,FLT-3,-,58,-,-,IC,50,抑制某生物过程，功能或其中组成物50%是所需的药物或抑制剂的浓度,11,2025/4/29 周二,目录,VEGF与胃癌,阿帕替尼简介,阿帕替尼有效性,阿帕替尼安全性,阿帕替尼的进展,12,2025/4/29 周二,治疗晚期胃癌期临床研究,随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计,二线治疗失败,晚期胃癌患者,(N=273),R,阿帕替尼850mg,qd（28天为1周期）,(N=181),阿帕替尼模拟片,qd（28天为1周期）,(N=92,）,疾病进展或,符合终止标准,随,访,至,死,亡,80%死,亡事件,进行统,计分析,分层因素：根据受试者转移脏器数2个，2个,主要研究终点：总生存期（,OS,）,次要终点：无进展生存期（,PFS),、客观缓解率（,ORR,）、,疾病控制,率（,DCR,）、生活质量评分（,QoL),、安全性,13,2025/4/29 周二,在,FAS,集阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间,14,2025/4/29 周二,在,PPS,集阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间,15,2025/4/29 周二,在,FAS,集阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间,16,2025/4/29 周二,在,PPS,集阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间,17,2025/4/29 周二,阿帕替尼有效控制肿瘤进展显著优于安慰剂组,疗效指标,阿帕替尼组,安慰剂组,P,值,中心研究者评价,ORR,2.84%,0.00%,0.1695,DCR,42.05%,8.79%,0.05,P,0.05,组别,第二周期,第三周期,ORR,（,%,）,DCR,（,%,）,ORR,（,%,）,DCR,（,%,）,850mg,10.0,58.6,8.6,48.6,750mg,2.0,64.7,0.0,37.3,P值,P,0.05,P,0.05,P,0.05,P,0.05,表,1,两组的,mTTP,、,mOS,表,2,第,2,周期和第,3,周期结束时两组的,ORR,及,DCR,29,2025/4/29 周二,治疗晚期肝细胞癌的,III,期的临床研究,研究设计：,随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心,主要研究终点,:,总生存期（,OS,）,主要研究终点:,至疾病进展时间（Time,to,Progression，TTP),次要研究终点:,总生存期（OS），客观缓解率（ORR），,疾病控制率（DCR），AFP，生活质量评分，安全性,(N=,360,),(N=,240,),(N=,120,),阿帕替尼,850 mg,P.O.,Q.D.,安慰剂,50 mg,P.O.,Q.D.,主要入选标准,年龄,18,；,经病理学确诊的HCC；,系统化疗或索拉非尼靶向,治疗失败或不可耐受；,Child-Pugh肝功评级：A,级和较好的B级（7分）；,BCLC,分期：,B-C,期,；,ECOG,评分,0,-1,。,80%死,亡事件,进行统,计分析,30,2025/4/29 周二,阿帕替尼总结,对VEGFR-2(KDR)具有,专属,选择抑制活性,单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有显著,的抗肿瘤疗效,口服给药后，在药效靶器官（肝、肠、胃、肺）分布较,高,有效剂量下耐受性良好,31,2025/4/29 周二,Apa研究对胃癌的治疗有重大意义,全球,第,一,个晚期胃癌标准化疗失败后被证,实安全有效,的,抗血管生成靶向药,二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总,生存时间为,7.6,个月，较对照组延长,2.6,个月，死亡风险,下降接近,40%,阿帕替尼的不良反应,可预期、可耐受，可控制、可逆转,胃癌靶向药物中,唯一一个口服制剂,，极大提高患者依从,性,为胃癌化疗失败患者提供新的标准治疗方案,32,2025/4/29 周二,不良反应处理方法,33,2025/4/29 周二,高血压处理,预防与监测：,密切监测患者高血压发展与恶化的情况,高血压患者在开始阿帕替尼治疗前，血压应得到适当控制，但不推荐,使用预防性降压治疗。,高血压处理：,1,，,2,级积极采用降压治疗，监测血压，继续服用阿帕替尼,3,级暂停用药，降压治疗，当小于等于,1,级时，,原剂量,服用阿帕替尼，,再次出现,3,级或以上高血压，则下调一个剂量服用阿帕替尼,4,级暂停用药，降压治疗，当小于等于,1,级时，,下调一个剂量,服用阿帕,替尼,34,2025/4/29 周二,蛋白尿处理,预防与监测：,密切监测尿蛋白,；,除非已进行,24,小时尿液收集评价，否则应通过尿试纸评价蛋白尿的情,况。,蛋白尿处理：,出现蛋白尿的病人接受,ACEI,（血管紧张素转化酶抑制剂）,治疗可能,获益,；,24h,尿蛋白定量,1g,的病人，血压最好控制在,125/75mmHg,（,1mmHg=0.133kPa,）,以下,；,1,，,2,级继续服用阿帕替尼,；,3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼，,再次出现3级或以,上蛋,白尿，则下调一个剂量服用阿帕替尼,；,4,级,暂停用药，积极治疗，当小于等于,1,级时，,下调一个剂量,服用阿,帕替尼。,35,2025/4/29 周二,手足综合症处理,预防与监测：,减少对手足皮肤的刺激和摩擦，包括温度变化、不合适的鞋或手套，,过度运动和劳动等,治疗早期，常规观察是否有手足综合征的症状,预防性使用维生素,B6,和,COX,2,抑制剂或可减轻手足综合征,手足综合症处理：,减轻疼痛、,预防感染的支持治疗。如过度角化或脱皮可以外用尿素,软膏和,5%,水杨酸制剂,局部或全身使用皮质激素是治疗化疗所致手足综合征的有效药物（短期使用）,1,，,2,级继续服用阿帕替尼,3,级暂停用药，积极治疗，当小于等于,1,级时，,原剂量,服用阿帕替尼,4,级暂停用药，积极治疗，当小于等于,1,级时，,下调一个剂量,服用阿帕替尼,36,2025/4/29 周二,腹泻的处理,预防与监测：,应评估是否合并了其他危险因素，例如有导泻作用的食物、胃肠动力药物、,大便软化剂等，治疗中应首先去除上述诱因,密切监测腹泻的程度与进展，药物所致腹泻并没有明确的病理生理学改变,腹泻处理：,轻度腹泻易控制，对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解，几乎不需调整剂量,去除诱因后，经静脉补液、抗生素等治疗后仍存在的腹泻，需要剂量,调整,1,，,2,级,对症治疗，继续服用阿帕替尼,3,级,暂停用药，积极治疗，当小于等于,1,级时，,原剂量,服用阿帕替尼,4,级,暂停用药，积极治疗，当小于等于,1,级时，,下调一个剂量,服用阿帕替尼,37,2025/4/29 周二,骨髓抑制的处理,中性粒细胞减少，严重降低者极为罕见,计数小于,0.5,109/L,时，应用抗生素预防感染，保护隔离并停药；,发热及合并感染，给予广谱抗生素治疗,可考虑应用集落刺激因子如粒细胞集,落刺激因子,(G-CSF),等,；,当不良反应等于或低于,2,级时，继续服用阿帕替尼,；,血小板减少,一过性减少时(血小板计数小于50,109/L)，可应用小剂量糖皮质激素或止血,敏预防出血；,血小板计数低于20,109/L，应考虑输注血小板、止血敏及激素(泼尼松,等）,必要时应用集落刺激因子如血小板生成素（TPO）或白细胞介素，刺激巨核,细胞的生长和分化,。,38,2025/4/29 周二,出血的处理,预防与监测：,所有病人都应监测凝血功能以尽早发现出血倾向，监测周期取决于药物的,半衰期，一般服药,1,周后开始监测,；,活动性出血，大手术,30,天内或择期手术之前，应暂缓本品使用,；,出血处理,：,甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出血症状多数是轻微的，,经过保守治疗后,即可缓解,；,1,，,2,级,对症治疗，继续服用阿帕替尼,；,3,级,暂停用药，积极治疗，当小于等于,2,级时，,原剂量,服用阿帕替尼,；,4,级,暂停用药，积极治疗，当小于等于,2,级时，,下调一个剂量,服用阿帕替尼,。,39,2025/4/29 周二,谢谢,40,2025/4/29 周二,