阿尔茨海默病的防治策略.docx

阿尔茨海默病的防治策略阿尔茨海默病是老年期最常见的痴呆类型，严重危害老年人的身心健康，已成为严峻的社会公共卫生问题。在第十三届中国医师协会神经内科医师年会上，福建医科大学附属协和医院陈晓春教授就“阿尔茨海默病的防治策略”进行了大会报告，本文将报告主要内容编辑整理如下：阿尔茨海默病（AD）俗称“老年痴呆症”或“老年性痴呆”，是一种隐匿起病、以认知功能进行性恶化为特征的神经变性疾病，通常伴有日常生活能力受损和精神行为异常。临床表现1. 认知障碍：注意与集中、记忆、语言、视空间技能、定向、计算、运用、执行功能等。2. 行为异常：妄想、幻觉、错认等精神病性症状；抑郁、焦虑、欣快、淡漠、失眠等心理性症状漫游、激越、灾难性反应、抱怨、脱抑制、侵扰、违拗等行为异常。3. 日常生活能力受损：吃药、如厕、穿衣、进食、修饰、行走、洗澡等基础性生活能力；打电话、购物、做饭、做家务、洗衣服、搭乘或驾驶交通工具、理财等工具性生活能力。危险因素与预防AD的危险因素包括不可控制的因素（致病基因、风险基因）与可控制的因素（血胆固醇过多症、肥胖、高血压、糖尿病、抑郁、神经损伤、血管损伤、炎症、吸烟、过度饮酒、非健康饮食等）。危险因素在人的一生中皆存在，不同生命阶段（早年生活阶段、中年生活阶段、晚年生活阶段）有不同的重要危险因素。在所有病例中，约有40%的患者与12种可控危险因素相关。研究显示，控制危险因素可能有助于预防痴呆。基于危险因素对患者的影响，推荐决策者和个人采取的干预措施包括：. 40岁以后使收缩压保持在130 mmHg以下；.鼓励使用助听器弥补听力损失，并通过保护耳朵减少听力损失；.防止头部受伤；.每周酒精摄入量不超过21个单位（1个单位的酒精等于10 ml或8 g纯酒精）；.戒烟并支持他人戒烟；.减少接触空气污染和二手烟；.为所有儿童提供小学和中学教育；.减少肥胖和与之相关的糖尿病；.从中年，可能的话直到老年都保持运动。2020年7月，针对治疗AD的迫切需求，全球该领域知名学者，对现有的研究证据进行了系统回顾和荟萃分析，制定了全球首个AD循证预防国际指南，针对4个方面提出21条建议，认为AD是可以预防的。治疗1. 治疗原则AD治疗应遵循4个原则：全面治疗、早期干预、规范治疗、药物与非药物治疗相结合。（1）全面治疗原则：全面关注ABC症候群，改善患者认知功能障碍，控制患者精神行为异常，提高患者日常生活能力，可为AD患者带来更大临床获益。（2）早期干预原则：积极干预AD的危险因素，如防治抑郁、戒烟、避免听力丧失、稳定血压、调整血糖等，对减少和延缓AD发生具有重要意义。（3）规范治疗原则：选择合理的药物治疗，所有药物均应低剂量起始，逐渐增加至推荐的有效剂量或维持剂量；改善认知的药物应足量、足疗程、甚至联合用药；抗精神病药物一般小剂量短期使用。（4）药物与非药物治疗相结合原则：非药物治疗作为药物治疗的有效补充，可以在ABC症候群管理中发挥一定作用；部分非药物治疗甚至还可延缓AD进展。2. 治疗药物AD临床治疗常用的药物：.核心症状药物：多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、石山碱甲、美金刚；.抑制类药物：利培酮、奥氮平、喹硫平等；.兴奋类药物：尼麦角林、奥拉西坦、吡拉西坦等。一项关于AD的长期队列研究，入选患者为痴呆登记系统中的AD患者，均在确诊后3个月内开始接受乙酰胆碱酯酶抑制剂（ChEls）治疗，共计11 652例使用药物，5826例非使用者作为对照，研究结果显示，每年随访治疗组MMSE评分提高0.13，特别是多奈哌齐7.5 mg以上剂量MMSE评分能获得显著提升。一项荟萃分析从美金刚治疗痴呆的随机、双盲、平行、安慰剂对照实验中，筛选出剂量为20 mg或28 mg延迟释放、随访时间在67个月的研究，并对轻度和中重度AD患者各自分析。分析结果显示，对中重度AD患者而言，美金刚在临床总体、认知功能、日常生活能力以及精神行为症状方面有确切疗效。目前，AD药物治疗没有能完全逆转认知障碍的病理过程，其治疗目标主要集中在改善认知功能、延缓疾病进展、提高日常生活能力、延长患者生存期、减少看护者照料负担等方面。3. 药物研发现状目前AD药物研发分为三大类：疾病修正治疗生物制剂、疾病修正治疗小分子药物、缓解症状的小分子药物。2019年开展临床试验的药物共有132种，96种药物可归为疾病修正疗法；其中38（40%）以B淀粉蛋白作为主要靶点或者作为靶点之一，Tau是疾病修正疗法的第二大代表性靶点（占18%）。AD的药物研发失败率高，不突破“一药一靶”的固有模式，新药研发难以获得较好的进展。AD发病机制复杂，在神经退行性变之前，随年龄增长而改变的过程包括炎症、自噬损伤、血管功能障碍、突触丢失、线粒体和代谢功能障碍以及表观遗传变化。这些过程为AD新药研发提供了多种靶点。目前，炎症与AD的关系受到越来越多的关注，以炎症为治疗靶点的药物已成为研究热点之一。甘露特纳中国III期临床研究结果显示，甘露特纳能显著并持续改善AD患者的认知功能，并具有症状改善与潜在病程改变的双重作用。甘露特纳可以穿过血脑屏障并直接靶向AB，可有效降低神经炎症，可有效重塑肠道菌群失衡，从这个角度看，甘露特纳突破了 AD “一药一靶”的研发格局，通过直接与间接双重机制，系统性应对AD的复杂疾病机制（抑制AB斑块形成、减轻神经炎症、平衡肠道菌群）。突触功能障碍与AD认知功能减退关系密切，以突触可塑性和神经保护为靶点的药物研究也是热点。另外，代谢紊乱和能量失衡同样是AD病理机制中的一环。同时，以血管因素为靶点的潜在抗AD药物也是研究热点之一。4. 非药物性的干预.健康饮食：地中海饮食、DASH饮食；.体育运动：有氧运动、健身操、广场舞；.物理疗法：经颅磁刺激、经颅脉冲刺激；.认知训练：记忆、推理、加工速度训练；.社会活动：复杂性工作、养老社区；.心理干预：验证、怀旧疗法。总结1. AD是老年期最常见的一种痴呆类型，严重危害老年人的身心健康，已成为严峻的社会公共卫生问题。2. AD发病机理尚未完全阐明，AB和tau代谢异常是当前的主流学说，神经免疫炎症学说受到普遍的关注。3. 研究显示通过控制危险因素可能有助于预防痴呆，早期预防可降低发病率。4. AD治疗没能突破制约的瓶颈，能明显延缓病理进程的药物开发还是现阶段所面临的重要需求和挑战。