心力衰竭能量代谢治疗.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,#,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Page,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Page,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Page,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Page,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Page,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Page,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Page,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Page,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Page,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Page,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Page,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,心力衰竭能量代谢治疗,心力衰竭能量代谢治疗,第1页,心脏,消耗能量最多脏器之一,心脏天天向全身输送68吨血液,心脏搏动作工：10万次/d,每搏输出量：60-80ml,心脏全天消耗约43kg ATP,线粒体占心肌细胞体积30%,每秒消耗1mmol ATP（0.507g）,心脏能量贮备：仅20mmol Pi（ATP高能磷酸键）,90%Pi由磷酸肌酸（PCr）提供,90%Pi来自心肌细胞线粒体,心力衰竭能量代谢治疗,第2页,心肌,ATP,供给,葡萄糖,Glu,游离脂肪酸,FFA,乳酸,lactate,丙酮酸,pyruvate,酮体,ketone bodies,正常时心肌供氧以有氧氧化为主,心力衰竭能量代谢治疗,第3页,心脏,供氧调整,心肌提升从单位血液中摄取氧潜力较小,冠脉血流经心脏后，,65%,70%,氧已被心肌摄取,心肌供氧调整主要经过冠脉血管舒张，增加冠脉血流量,心肌代谢产物：腺苷、,H,+,、,CO,2,、乳酸、缓激肽、前列腺素,E,等,非低氧直接作用,神经和激素调整作用：短暂、弱,慢性供血不足和心力衰竭时，由增加能量供给改为增加能量利用,心力衰竭能量代谢治疗,第4页,心力衰竭时心肌缺血缺氧机制,冠状动脉狭窄造成心肌供血不足,心肌肥厚造成氧及其它代谢底物弥散距离增大,心肌细胞线粒体密度相对降低,室壁张力增大，心肌耗氧增加,心肌微血管功效障碍,心力衰竭能量代谢治疗,第5页,心肌缺血时能量代偿机制,Ronald M.Witteles,MD,Michael B.Fowler,MB,FACC,，,Insulin-Resistant Cardiomyopathy,，,JACC,，,心力衰竭能量代谢治疗,第6页,Sauer,Impact of short-and medium-chain acyl-CoAs(each 250,500,and 1000umol/L,in Tris-HCI,adjusted to pH 7.4)on,PDH,c activity.All investigated acyl-CoAs inhibited PDHc activity.The inhibitory effect was critically dependent on chain length and number of carboxylic groups.Short-chain monocarboxylic acyl-CoAs revealed the strongest inhibitory effect on PDHc activity.Medium chain and dicaraboxylic acyl-CoAs were less effective inhibitors.Activities are given as percent of control.All data expressed as means S.D.,experiments were performed intriplicates.,0.5 m mol/L,0.2 5m mol/L,脂肪酸代谢中间产物抑制葡萄糖代谢,心力衰竭能量代谢治疗,第7页,能量代谢异常致收缩功效受损,Energy(ATP),Acetyl,Acetyl,coA,coA,Fatty acids,Fatty acids,Acyl,Acyl,coA,coA,Fatty acid,Fatty acid,oxidation,oxidation,Anaerobic,glycolysis,Glucose,Glucose,Pyruvate,Pyruvate,Cell acidosis,Calcium overload,Increase need of ATP,for homeostasis.,Cell damage,Cell damage,Contractile dysfunction,心力衰竭能量代谢治疗,第8页,改进心肌能量代谢办法：,缩小氧气供给和氧气消耗之间差距,增加氧气供给,:,降低氧气需求,:,硝酸盐，抗凝、抗血小板药,受体阻滞剂，钙离子拮抗剂，,ACEI/ARB,心力衰竭能量代谢治疗,第9页,脂肪分解抑制剂,烟酸及其衍生物,胰岛素,促进葡萄糖利用及有氧代谢,1,、,6-,二磷酸果糖,二氯乙酸（,DCA,）,脂肪酸,氧化抑制剂,曲美他嗪,雷洛嗪,心肌能量代谢调整药品,肉毒碱脂酰转移酶（,CPT,）,-,抑制剂,L,肉毒碱,哌克西林,乙莫克舍,增加能量代谢底物,磷酸肌酸钠,心力衰竭能量代谢治疗,第10页,1,6,二磷酸果糖（,FDP,）,糖代谢中间产物,糖代谢主要催化剂,经过酶变构效应，直接激活细胞膜上,6-,磷酸果糖激酶,和,丙酮酸激酶,促进糖酵解、糖利用,促进,ATP,生成,提升功效效率,进入病损细胞内部，绕过耗能磷酸化步骤，直接进入糖酵解过程，免去体内产生,FDP,时消耗,ATP,降低心肌细胞能源消耗，有益于细胞在损伤状态下细胞能量代谢和葡萄糖利用,心力衰竭能量代谢治疗,第11页,心力衰竭能量代谢治疗,第12页,1,6,二磷酸果糖：药理作用,抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放,减轻自由基对组织直接损害,增加红细胞内,2,3,二磷酸甘油,(DPG),含量,提升红细胞携氧能力，改进缺血缺氧时微循环,有利于红细胞向周围组织释放氧,抗心律失常作用,使心肌细胞释放,ATP,增加,(ATP,含有短暂而强力迷走神经兴奋作用,),，并快速分解腺苷酸，二者都有终止室上性心动过速作用,稳定细胞膜，改进心肌传导作用,改进心肌代谢,增强心肌收缩，改进心功效,心力衰竭能量代谢治疗,第13页,曲美他嗪,(Trimetazine),新型,3-KAT(3-,酮烷酰辅酶,A,硫解酶,),抑制剂,经过抑制线粒体,3-KAT,可抑制脂肪酸,氧化，刺激葡萄糖有氧氧化，提升心肌细胞能量产生,可显著改进缺血性心脏病心肌存活情况,能增加心肌能量代谢，改进,LVEF,和,NYHA,功效分级,已被,ESC/ACC/AHA,指南收录为指南推荐第一个代谢药品,心力衰竭能量代谢治疗,第14页,曲美他嗪：作用机制,个别抑制耗氧多,FFA,氧化,促进葡萄糖氧化,利用有限氧产生更多,ATP,增加心脏收缩功效,降低缺血再灌注时细胞内离子改变,降低酸中毒，降低钙离子过载,增加细胞膜磷脂合成,Ref:El Banani,Bernard M,Baetz D,et al.,Cardiovasc Res,.;47:637-639.,优化线粒体能量代谢,保护心肌细胞,心力衰竭能量代谢治疗,第15页,曲美他嗪,临床相关研究,慢性稳定型心绞痛,Sellier et al 1986,Dalla-Volta et al 1990,Detry et al(TEMS)1994,Michaelides et al 1997,TRIMPOL,1997,胡大一等,Ciapponi et al,左心功效不全,Lu et al 1998,Belardinelli et al,Vitale,朱文玲等,Fragasso et al,PTCA,Kober et al 1993,Birand et al 1997,Steg et al,Polonski et al,CABG,Febiani et al 1992,Vedrinne et al 1996,Tunerir et al 1999,Iskesen et al,糖尿病性冠心病,Szwed et al,(TRIMPOL I),1999,Fragasso et al,Rosano et al,Padial et al,老年冠心病,Rosano et al,Kolbel et al,(TIGER),Vitale et al,缺血性心肌病,Di Napoli et al,El-Kady et al,心力衰竭能量代谢治疗,第16页,雷诺嗪,：,抗心绞痛研究（,ERICA Study,）,Ranolazine extended-release 500 mg bid(1 week)then 1000 mg bidn=281,Placebon=284,History of CAD*Stable angina(,3 angina episodes/week),Amlodipine 10 mg/dayN=565,7 weeks,Primary efficacy variable:,Angina frequency(weekly average),RandomizedDouble-blind,E,valuation of,R,anolazine,I,n,C,hronic,A,ngina,*60%stenosis,previous MI,and/or stress-induced perfusion defect,Stone PH et al.,J Am Coll Cardiol.,;48:566-75.,心力衰竭能量代谢治疗,第17页,雷诺嗪：,降低心绞痛和硝酸酯类用量,Placebo,Ranolazine 1000 mg bid,Nitroglycerin use,Angina episodes,P=0.028,P=0.014,0,1,2,3,4,5,6,Baseline,Week 7,Baseline,Week 7,Mean number per week,Stone PH et al.,J Am Coll Cardiol.,;48:566-75.,心力衰竭能量代谢治疗,第18页,UA/NSTEMI,(Moderate-High Risk),RanolazineIV to PO,Placebo,Matched IV/PO,RANDOMIZE(1:1),Double-blind,Holter,Long-term Follow-up,(Median 348 Days),Standard Therapy,N=6560,Morrow DA et al.JAMA;297:1775-83,雷诺嗪,：,改进,UA/NSTEMI,患者预后研究,心力衰竭能量代谢治疗,第19页,Fragakis N et al.Am J Cardiol,.,May 21.Epub ahead of print,雷诺嗪：抗房颤作用,与胺碘酮联用，增加房颤转复成功率,心力衰竭能量代谢治疗,第20页,L-,卡尼汀是脂肪酸代谢必需辅助因子，它能将心肌细胞胞浆中堆积,FFA,转入线粒体，促进心肌由,CHF,时无氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化，使心肌能量代谢恢复正常。,心肌代谢疗法,底物调整,促进脂肪酸氧化,：,L-,卡尼丁,肉毒碱缺乏 脂肪酸,-,氧化障碍,游离脂肪酸增多,能量产生障碍,脂肪酸代谢产物堆积,心力衰竭能量代谢治疗,第21页,Effect of L-carnitine on glucose oxidation rates in control and diabetic rat heart hearts before and after ischaemia.Values are the means of 7 untreated control,8 L-carnitine treated control,8 untreated diabetic and 8 L-carnitine treated diabetic rat hearts.Glucose oxidation rates were determined as described in Methods.*P 0.05 v L-carnitine treated hearts.,Broderick 1995,有氧氧化,缺血再灌注,左卡尼汀：缺血再灌注损伤时增加葡萄糖氧化作用,心力衰竭能量代谢治疗,第22页,Lupaschuk 1994,灌注物质,糖酵解,(nmol 3H-glucose/g dry wt-min),有氧氧化,(nmol 14C-glucose/g dry wt-min),No addition(n=9),291,0.23,158.4,21.4,Carnitine loaded,4.63,0.46*,454.1,85.3*,*Significantly different from those in hearts perfused in the absence of fat,Data are the mean,S.E.M.of a number of hearts indicated in brackets.Carnitine-loaded hearts were pre-perfused in the working mode for 1 hour with 10 mM carnitine.Glycolysis and glucose oxidation was measured by perfusing hearts with 11 mM(2-,3,H/U-,14,C)glucose and 1.2 mM palmitate.Glycolytic rates were determined by measuring CO2 production.,左卡尼汀：改进心肌缺血时糖代谢,心力衰竭能量代谢治疗,第23页,糖,脂肪,蛋白质,（一些氨基酸）,FDP,、曲美他嗪 经过影响糖酵解通道间接产生,ATP,供能,30,分钟后，需氧,PCr,+ADP Cr+ATP,PCr,经过进入细胞释放高能磷酸键合成,ATP,直接供能,即刻起效，不须氧,CPK,FDP,左卡尼汀与,PCr,差异：,CO,2,+H,2,O+ATP,三羧酸循环,氧化磷酸化,左卡尼汀,曲美他嗪,PCr,可穿透细胞膜，进行无氧供能,心力衰竭能量代谢治疗,第24页,磷酸肌酸,（,PCr,）：,一个内源性物质,PCr,是哺乳动物体内主要高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中,PCr1,卡,/mol,ATP7300,卡,/mol,ADP3800,卡,/mol,PCr,是心脏内可被快速动用能源贮备,在心肌细胞内,ATP,浓度是靠,PCr,消耗来维持,当心肌缺血时，早期少许,ATP,降低发生在大量,PCr,降低之前，即先消耗,PCr,来维持,ATP,浓度,心力衰竭能量代谢治疗,第25页,在,线粒体膜发生磷酸肌酸穿梭,；,在,细胞膜为钠,/,钾,/,钙离子通道,提供能量；,在,肌浆网为,Ca,2+,通道,提供能量；,在,肌原纤维为肌动蛋白肌球蛋白丝滑动提供能量,，含有保护纤维抵抗心肌缺血性损伤作用。,磷酸肌酸：快速释放和利用,心力衰竭能量代谢治疗,第26页,磷酸肌酸：直接供能,磷酸肌酸钠,ATP,磷酸肌酸,（,Lohmann,正向反应）,线粒体膜,磷酸肌酸,细胞质,ADP,肌酸,肌酸,线粒体,（,Lohmann,逆向反应）,ATP,ADP,CK,CK,有氧氧化,葡萄糖,丙酮酸,无氧酵解,乳酸,H,+,细胞膜,主要机制：,Lohmann,反应,心力衰竭能量代谢治疗,第27页,Lohmann,反应,：,经过,Lohmann,反应直接转化成,ATP,*,PRPP,：,5,磷酸核糖,焦磷酸,磷酸肌酸：维持细胞内高能磷酸盐水平,抑制腺苷酸分解：,10mM,磷酸肌酸可抑制,5-,核苷酸酶活性,促进腺苷酸合成,：,可反抗,ADP,对,PRPP,合成酶抑制作用,经过,3,个路径完成,：,心力衰竭能量代谢治疗,第28页,促进腺苷酸合成,在,ADP,（,0.2mM,）存在时,PCr,增加,PRPP,合成酶活性,10mM,PCr,可抑制,5-,核苷酸酶活性（依赖于,PH,）,抑制腺苷酸分解,心力衰竭能量代谢治疗,第29页,磷酸肌酸钠分子与膜磷脂之间存在电荷反应。在这一反应中,PCr,表现得象有阳性和阴性双重极性两性离子,分别和膜磷脂上相反电荷起作用。,磷酸肌酸钠分子经过电荷反应粘附于膜磷脂,降低磷脂流动性而稳定细胞膜,稳定了膜电位，降低了细胞内酶漏出及心律失常发生,一、稳定膜电位,磷酸肌酸：膜保护作用,心力衰竭能量代谢治疗,第30页,磷脂酶,溶血磷脂,PCr,经过支持,Ca,2+,泵功效和抑制无氧酵解，能够降低,Ca,2+,及,H,+,在胞浆内分布，从而能够抑制膜磷脂降解成溶血磷脂而维持膜完整性,（,-,）,心肌缺血缺氧,Ca,2+,积蓄,无氧酵解供能,氧供给不足,H,+,增加,膜磷脂酶,（,-,）,（,+,）,（,+,）,膜磷脂降解,二、抑制膜磷脂降解,磷酸肌酸：膜保护作用,磷酸肌酸,心力衰竭能量代谢治疗,第31页,经过两性离子作用粘附于膜磷脂，稳定了细胞膜，降低过氧化损害。,经过抑制,5-,核苷酸酶,抑制腺苷酸不可逆降解,从而降低了氧自由基生成。,磷酸肌酸：抵抗膜磷脂过氧化损伤,心力衰竭能量代谢治疗,第32页,磷酸肌酸钠,含有三重作用机制心肌细胞保护剂,直接供能,保护细胞膜,缓解细胞能量代谢障碍,保持心肌细胞结构完整,保护心肌细胞,抑制自由基生成,降低细胞过氧化损伤,心力衰竭能量代谢治疗,第33页,PCr,与,FDP,比较,磷酸肌酸钠,1.6,二磷酸果糖（,FDP,）,能否供能,能够，直接生成ATP,能够，间接生成ATP,供能效力,1卡/摩尔,3800,卡,/,摩尔,起效时间,5-10min,30min,以上,安全性,不良反应,高，不良反应极少见,皮疹、口唇麻木、偶见头晕、胸闷及过敏反应，肝肾功效不全慎用,刺激性,没有刺激性,滴注部位疼痛,，小儿不易耐受,配 伍,无禁忌,不能与其它药品相溶，尤忌酸、碱，钙盐混用,心力衰竭能量代谢治疗,第34页,磷酸肌酸钠：使用方法用量,使用方法：,以静滴为主，紧急时静注。,静滴：每,1g PCr,可溶于,50-100ml,注射用水（或生理盐水、,5%GS,），静滴速度依病情而定，严重者可缓滴数小时，普通病例能够,30-60min,滴完。,静推：每,1g PCr,可溶于,6ml,溶剂，,每克推注时间要超出,2,分钟。,无配伍禁忌,用量：,重症抢救：,5g/,次，,1,2,次,/d,，一天总量不超出,10g,，连用,1-3d,；病情缓解后天天,2g,，连用,7-10d,普通心血管疾病：,2g/d,，连用,7-10d,心力衰竭能量代谢治疗,第35页,糖原,葡萄糖,丙酮酸,乳酸,游离脂肪酸,脂酰,CoA,CPT-I,脂酰,CoA,乙酰,CoA,氧化,三羧酸循环,ATP+,肌酸（,Cr,）,ADP+,磷酸肌酸（,PCr,）,肌酸激酶,线粒体内,线粒体外,ADP+,肌酸激酶,ATP+,肌酸（,Cr,）,FDP,曲美他嗪,/,雷诺嗪,心肌能量代谢药品比较,左卡尼汀,磷酸肌酸,1,步到位,心力衰竭能量代谢治疗,第36页,总结,当前，优化、改进心肌代谢治疗依然是冠心病治疗中研究热点和难点,各种药品都有一些数据证实这种治疗是合理有效，有些已取得了较充分证据，并被指南推荐,当前证据都不足以让这种治疗方法成为一线选择,心力衰竭能量代谢治疗,第37页,