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2022三阴性乳腺癌的精准治疗进展（全文）
乳腺癌已成为全球第一高发癌症，我国每年新发乳腺癌患者416371例， 占全球新发病人数18.4%，而我国乳腺癌发病率仍呈上升趋势。根据乳腺 癌细胞ER，PR和HER2的表达分为不同的分型，其中三阴性乳腺癌 （TNBC ）指的是ER、PR和HER2均表达阴性的乳腺癌。三阴性乳腺 癌大概占所有乳腺癌人群的10%~15%。因缺乏相应的治疗靶点，相比其
他亚型乳腺癌预后往往较差。
三阴性乳腺癌的分型
随着精准治疗的不断深入发展，根据其基因表达特征进行分类，TNBC可 以分为六种亚型，免疫调节型（IM）、管腔雄激素受体型（LAR）、基底 样1型（BL-1）、基底样2型（BL-2）、间充质型（M）和间充质干细 胞样型（MSL）。
三阴性乳腺癌的分子亚型
BL-1型高表达DNA 复制和修复的相关基因，而BL-2型高表达生长因 子信号传导相关基因。IM型高表达与免疫过程相关的基因，如NK细胞 通路、TH1/TH2 通路、炎症因子信号传导、B细胞受体（BCR）和抗原 加工等相关基因。
LAR型高表达雄激素受体及其调节途径的基因。此外，MSL型和M型 均高表达与细胞外受体相互作用、细胞运动和细胞分化途径相关的基因。 但与M型不同，MSL型低表达紧密连接蛋白（claudins）。
Lehmann 等研究发现IM型和MSL 型TNBC 中的转录物分别来自肿 瘤浸润淋巴细胞和肿瘤相关的基质细胞，因此又可以将TNBC重新分为 BL1型、BL2型、M 型和LAR型四种亚型。
三阴性乳腺癌的治疗进展
1、免疫检查点抑制剂
相比其他亚型的乳腺癌，三阴性乳腺癌具有更高的肿瘤突变负荷和肿瘤微 环境中更多的免疫细胞浸润，提示其可能从免疫治疗中获益。
Impassion-130是第一项免疫检查点抑制剂（阿特利珠单抗，靶向 PD-L1）用于晚期三阴性乳腺癌的III期注册临床研究。该研究将晚期一 线三阴性乳腺癌患者（451例）按照1:1比例随机，试验组接受阿特利 珠单抗联合白蛋白紫杉醇，对照组接受安慰剂联合白蛋白紫杉醇。
随访结果显示，ITT人群两组中位PFS分别为7.2个月和5.5个月；
HR，0.80，p = 0.2。在敏感性人群（PD-L1阳性）中，两组中位PFS
分别为7.5个月和5.0个月（HR ,
0.62, p<0.1 ）。

研究结果提示阿特利珠单抗似乎可以改善三阴性乳腺癌患者的预后，也基 于此项研究FDA批准了阿特利珠单抗晚期三阴性乳腺癌敏感人群的适 应症。但是，Impassion-131研究并没有重复上述结论。
Impassion-131研究将晚期一线三阴性乳腺癌患者（651例）按照2:1 比例随机，试验组接受阿特利珠单抗联合紫杉醇，对照组接受安慰剂联合 紫杉醇。
随访结果显示，ITT人群两组中位PFS分别为5.7个月和5.6个月；
HR，0.86。在PD-L1阳性人群中也没有得到阳性结论（HR，0.82, p = 0.2）。基于上述矛盾的结果，FDA又撤销了阿特利珠单抗晚期三阴性乳 腺癌的适应症。
KEYNOTE-355 研究将晚期一线三阴性乳腺癌患者（ 847例）按照2:1比 例随机，试验组接受帕博利珠单抗（靶向PD-1 ）联合化疗（白蛋白紫杉 醇，紫杉醇或吉西他滨加卡铂），对照组接受安慰剂联合化疗。
随访结果显示，ITT人群两组中位PFS分别为7.5个月和5.6个月；
HR，0.82。在敏感性人群（PD-L1 CPS >10 ）中，两组中位PFS分别为 研究结果提示抗PD-1单抗帕博利珠单抗可以改善三阴性乳腺癌患者的 预后，FDA批准了帕博利珠单抗晚期三阴性乳腺癌敏感人群的适应症。
9.7个月和5.6个月（HR，
0 65，p = 0 12 ）。

截至目前，帕博利珠单抗是唯一一项被FDA批准用于晚期三阴性乳腺癌 治疗的免疫检查点抑制剂。
对于晚期三阴性乳腺癌免疫治疗的探索并没有停止，今年ESMO 公布的 一项II期SYNERGY 研究从新的角度做了尝试，前期研究提示，CD73 分子调控免疫抑制性腺苷的产生，参与免疫抑制过程。
因此，靶向CD73分子的单克隆抗体Oleclumab 有望可以与免疫检查 点抑制剂产生协同作用。基于此，SYNERGY 研究将晚期一线三阴性乳腺 癌患者（127例）按照1:1比例随机，试验组接受Oleclumab加度伐 利尤单抗（靶向PD-L1）联合化疗（紫杉醇加卡铂）方案，对照组只接受 度伐利尤单抗联合化疗方案，主要终点为24周时临床获益率（CBR）。
随访结果显示，两组CBR 分别为43% 和44%，p = 0.61 ;两组中位 PFS分别为6.0个月和7.7个月。该研究结果提示在度伐利尤单抗和紫 杉醇/卡铂的基础上增加靶向CD73的单抗药物Oleclumab未能提升 晚期三阴性患者24周时的临床获益率。
当然，对于TNBC 的免疫治疗探索还没有结束，比如嵌合抗原受体
（chimeric antigen receptor，CAR）-T细胞疗法通过全新的作用机制，
希望能够借助肿瘤免疫实现抗肿瘤的目的，相关研究正在进行中。
2、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）
不同于其他分型的乳腺癌，三阴性乳腺癌具有更高的gBRCA 突变率，这 为通过「合成致死」途径实现肿瘤抑制的PARPi提供了发挥作用的可能。
OlympiAD 是研究将晚期1-2线伴gBRCA 突变的HER2阴性乳腺癌 患者（302例）按照2:1比例随机，试验组接受PARPi （奥拉帕利）单 药，对照组接受医生选择的单药化疗（长春瑞滨，卡培他滨或艾立布林）。
随访结果显示，ITT人群两组中位PFS分别为7.0个月和4.2个月； HR，0.58，p < 0.1。在三阴性人群中试验组获益更加明显（HR，0 43）。
研究结果提示PARPi奥拉帕利可以改善携带gBRCA 突变的三阴性乳 腺癌患者的预后，FDA批准了奥拉帕利在gBRCA 突变阳性晚期HER2 阴性乳腺癌人群的适应症。
随后，另外一项PARPi，Talazoparib凭借EMBRACA 研究的阳性结果 也获得了晚期gBRCA突变乳腺癌的适应症。
3、靶向人滋养细胞表面抗原2的ADC类药物
人滋养细胞表面抗原2 （TROP-2 ）是一种细胞表面糖蛋白，在90%以 上的TNBC中表达。戈沙妥珠单抗是一种抗体药物偶联物，由伊立替康 的活性代谢物SN-38与一种靶向TROP-2 的单抗连接而成，可以将 SN-38精准高效地递送至肿瘤细胞内，从而达到抑制肿瘤的效果。
ASCENT 研究将晚期3线及以后三阴性乳腺癌患者（468例）按照1:1 比例随机，试验组接受戈沙妥珠单抗单药，对照组接受医生选择的单药化 疗（长春瑞滨，卡培他滨，艾立布林或吉西他滨）。
随访结果显示，ITT人群两组中位PFS分别为5.6个月和1.7个月；HR， 0.41，p < 0.1。研究结果提示靶向TROP-2的ADC 类药物戈沙妥 珠单抗可以改善晚期后线三阴性乳腺癌患者的预后，FDA批准了戈沙妥 珠单抗在晚期后线三阴性乳腺癌人群的适应症。
4、抗雄激素治疗
10%~35% 的三阴性乳腺癌过表达雄激素受体（AR ），并且三阴性乳腺癌 中抗雄激素治疗的探索由来已久，然而大多数研究并没有取得阳性结果， 因此临床实践中也较少使用抗雄激素治疗。
今年ESMO 公布的II期UCBG3-06 START 研究，尝试使用新型抗雄 激素治疗药物Darolutamide治疗AR阳性（> 10% ）晚期1-2线三 阴性乳腺癌患者，对照组接受卡培他滨单药治疗。本研究Darolutamide
臂为两阶段设计，主要研究终点为16周时临床获益率（CBR ）。
研究共随机94例患者，结果显示两组16周时CBR分别为24.5%和 47.8%，相比卡培他滨化疗，Darolutamide并没有显示更优的治疗效果。
因此，START研究并没有为三阴性乳腺癌的抗雄治疗带来新的曙光。
5、HER2低表达乳腺癌
新型抗HER2 的ADC 类药物T-DXd （DS-8201a，T-DXd）是由曲妥 珠单抗、可裂解连接子和细胞毒化合物DXd链接形成的。由于其可裂解 的连接子产生的旁观者效应，T-DXd对HER2低表达（IHC1+或2+ 且FISH阴性）的乳腺癌也能发挥作用。
DESTINY-Breast04 研究将晚期2-3线HER2 低表达乳腺癌患者（557 例，其中11.3%为三阴性）按照2:1比例随机，试验组接受T-DXd治 疗，对照组接受医生选择的化疗。随访结果显示，ITT人群两组中位PFS 分别为9.9个月和5.1个月（HR，0.50，p < 0.1。）
研究结果提示，HER2阴性，但是低表达的患者依然可以从新型的抗 HER2治疗中获益。在三阴性患者中，两组中位PFS分别为8.5个月和 2.9个月；HR，0 46。结果提示，可以从三阴性乳腺癌中HER2低表达 的患者，可能从T-DXd的治疗中获益。我们期待将来更多的数据可以提 供更多的线索。