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发作性睡病诊疗规范
一、概述
发作性睡病(narcolepsy )以难以控制的嗜睡、发作性猝倒、睡瘫、睡眠幻觉及夜间睡眠紊乱为主要临床特点。国外患病率为0.02%〜0.18%,国内约0.033%；国外通常在10〜20岁起病，国内多在8〜12岁起病；国外男女比例大致相当，国内约为2:1。本病分为两型：1型既往被称为“猝倒型”，以脑脊液中下丘脑分泌素(hypocretin, Hcrt) -1水平显著下降为特征；2型既往被称为“非猝倒型”，脑脊液中Hcrt-1水平通常无明显下降。发作性睡病是一种终生性睡眠障碍，可严重影响患者的睡眠及生活质量，甚至引发意外事故而危及生命。
二、病理、病因及发病机制
发作性睡病的病因不明，通常认为是遗传因素和环境因素共同作用的结果。8%〜10%的患者有家族史，患者第一代直系亲属的患病率是普通人群的20〜70倍，同卵双生子共患率为25%〜31%。本病与人类白细胞抗原(human leukocyte antigen， HLA)高度相关，HLA-DQB1*0602在各种族的发作性睡病患者中均有很高的阳性率，达88%〜1%，远高于普通人群23%的阳性率。同时，半数以上的病例在起病前有一定诱因，如情绪紧张、压力大、过度疲劳等。病毒感染，特别是H1N1甲型流感病毒感染可能诱发此病。
Hcrt神经元的特异性丧失是发作性睡病的特征性病理改变。
Hcrt是一种具有促醒作用的神经肽，由下丘脑后外侧部的少量神经
元合成。在发作性睡病患者中，免疫损伤导致Hcrt神经元凋亡，
Hcrt分泌减少而发病。
三、临床特征与评估
（一）临床特征
发作性睡病的主要临床表现为日间过度嗜睡、猝倒发作、睡眠瘫痪、睡眠幻觉及夜间睡眠紊乱。此外，可伴有肥胖、性早熟、睡眠呼吸暂停、快速眼动睡眠期行为障碍（REM sleep behaviordisorder，RBD）、焦虑或抑郁等。
1. 日间嗜睡
日间嗜睡是患者最重要的主诉，表现为日间难以遏制的困倦或陷入睡眠，在单调、无刺激的环境中更容易入睡。一些患者可能在行走、吃饭、说话时突然睡眠发作，而呈现出一些无意识的行为或刻板动作。
日间小睡可暂时缓解睡意，但维持时间不长。
2. 猝倒发作
表现为清醒期突发的双侧骨骼肌张力下降而意识相对保留，被认为是REM睡眠片段解离与插入的表现，是发作性睡病的特征性表现。通常由大笑、高兴等积极的情绪诱发，负面情绪如愤怒、悲伤等也可诱发。猝倒可仅表现为局部骨骼肌无力，如眼睑下垂、舌脱垂、面部松弛，也可影响到颈部、上肢和下肢，引起头下垂、上肢下垂、膝盖弯曲、身体前倾，甚至跌倒等，呼吸肌一般不受累。发作时间通常短暂（V2分钟），可迅速完全恢复。发作频率从数月1次到每天数次不等。有时强烈的情感刺激可引发持续的猝倒发作，严重时可持续数小时，称为猝倒持续状态。
3. 睡眠瘫痪
多发生在入睡或醒来时，虽然意识清楚，但无法自主运动或讲话，持续数秒到数分钟，在有意识努力下或外界刺激（身体受到触碰）下可立即恢复正常。
4. 睡眠幻觉
多发生在入睡或醒来时，似梦境样体验，多为恐怖或不愉快的内容。通常为视觉或体感幻觉（如“灵魂出窍”感），也可表现为听觉、平衡觉或多种感觉复合形式的幻觉。
5. 夜间睡眠紊乱
表现为夜间睡眠中断、觉醒次数和时间增多、睡眠效率下降，可伴有周期性肢体运动、梦魇和RBD等。
（二）临床评估
1. 多导睡眠图（polysomnography，PSG）：可见睡眠潜伏期缩短、出现睡眠始发 REM 睡眠（sleep onset REM period，SOREMP）：即睡眠起始后15分钟内出现REM睡眠、入睡后觉醒增多、睡眠效率下降、微觉醒次数增加、周期性肢体运动增加、REM睡眠眼动指数增高、REM睡眠肌张力失弛缓以及NREM 1期睡眠增加、NREM 3期睡眠减少等。也可用于发现或排除其他睡眠障碍。
2. 多次睡眠潜伏期试验（MSLT）：前晚应先进行PSG,以确保夜间睡眠时间大于7小时。共进行4〜5次小睡试验，用于评估平均睡眠潜伏期及SOREMP出现情况。
3. 清醒维持试验（maintenance of wakefulness test, MWT）：用于评估日间维持清醒的能力，非诊断性检查，可用于疗效评估。
4. 脑脊液Hcrt-1检测：为发作性睡病1型的诊断指标。
5. 基因亚型：HLA-DR2和HLA-DQB1*0602阳性与发作性睡病相关。
6. 量表：用于评估日间嗜睡，常用Epworth嗜睡量表（ESS）和斯坦福嗜睡量表（SSS）。
四、诊断及鉴别诊断
ICSD-3将发作性睡病分为1型和2型。两型的共同诊断要点是存在日间难以遏制的困倦和睡眠发作（至少3个月以上）；MSLT显示平均睡眠潜伏期W8分钟和2个以上的SOREMP （前夜PSG中的SOREMP可以代替1次MSLT的SOREMP）。不同点为1型存在猝倒而2型不存在；1型免疫反应性检测脑脊液的HcrtTW110 pg/ml或小于正常参考值的1/3, 2型不存在或未检测。
在做出发作性睡病2型诊断前，须排除睡眠不足、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠时相延迟、药物或物质使用及撤药反应等可能出现日间嗜睡症状的疾病或情况；同时，可能伴随的抑郁症状须与抑郁障碍进行鉴别，睡眠幻觉须与精神分裂症进行鉴别。
五、治疗原则与常用药物
（一）治疗原则
发作性睡病的治疗原则包括：①通过支持性治疗和药物治疗减少日间嗜睡、控制猝倒发作、改善夜间睡眠；②调适心理行为，帮助患者尽可能恢复日常生活和社会功能；③尽可能减少发作性睡病伴随的症状或疾病；④减少和避免药物干预带来的不良反应。
（二）药物治疗
1. 日间嗜睡的药物治疗
（1）莫达非尼：通过低亲和性阻断多巴胺（dopamine，DA）转运体再摄取蛋白，增强中枢-皮质-边缘系统DA能神经传递，增强大脑皮质和脑干胆碱能和谷氨酸能神经兴奋性活动，增加丘脑结节乳头核的Hcrt依赖性组胺能神经传递。初始剂量为1 mg/d，此后每5天增加50〜1 mg，直至标准剂量2〜4 mg。通常早晨顿服2mg，若仍残留嗜睡症状，可逐渐增至4 mg/d，分2次在早晨和中午服药，最大剂量6 mg/d。常见不良反应为头痛、神经质、胃肠道反应、鼻炎样症状、血压升高、食欲降低、体重减轻等，缓慢加量可减少不良反应。莫达非尼可能存在潜在的滥用性和心理依赖性。
（2）哌甲酯：能阻断突触前神经元对DA和去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）的再摄取，并增加上述单胺物质释放至外神
经元间隙。其缓释片可有效延长药物作用时间。最高剂量1mg/d。
常见不良反应为胃肠道反应、头痛、头晕、失眠、无力、高血压、体重减轻等。青光眼、焦虑症、癫痫或抽动-秽语综合征患者慎用。禁用于高血压、胸痛、心律失常、二尖瓣脱垂、心室肥大、心绞痛和急性心肌梗死患者。哌甲酯存在潜在的滥用性和较高的耐受性。
2. 抗猝倒药物治疗
主要为抗抑郁药，起效迅速，但突然减量或停药后可出现猝倒症状反弹。
（1）选择性5-羟色胺（5-HT）和NA再摄取抑制剂（selectiveserotonin and norepinephrine reuptake
inhibitor，SNRI）。可有效抑制5-HT和NA的再摄取。常用药物包括：①文拉法辛：其缓释片适用于治疗日间猝倒发作。起始剂量37.5 mg，早餐后顿服，缓慢增至有效剂量75〜225 mg/d。不良反应为血压升高和心率加快；②度洛西汀：对猝倒亦有较好的效果，有效剂量20〜40 mg/d，最大剂量60 mg/d。不良反应为头晕、头痛、恶心等。
（2）选择性 NA 再摄取抑制剂（selective noradrenalinereuptakeinhibitor，NaRI）。常用药物包括：①瑞波西汀：增强中枢神经系统NA活性，减少猝倒发作的频率及严重程度；②阿托莫西汀：选择性抑制NA的突触前转运，增强NA功能。有效剂量为
10〜60 mg/d，最大剂量为80 mg/d。常见不良反应为食欲减退、尿潴留、便秘等，需监测血压和心率。
(3) 其他抗抑郁药。三环类抗抑郁药(tricyclicantidepressant, TCA)中的氯米帕明、去甲阿米替林和丙咪嗪。选择性5-HT再摄取抑制剂(selective serotoninreuptake inhibitor， SSRI)中的氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰也可治疗猝倒发作，但作用相对较弱。
3. 睡眠瘫痪和睡眠幻觉的药物治疗
推荐使用氯米帕明、氟西汀、文拉法辛等抗抑郁药，也可使用唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆及短半衰期苯二氮草类等镇静催眠药。
4. 夜间睡眠紊乱的药物治疗
可使用镇静催眠药(唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆)治疗。
(二)支持性治疗
1. 规律性日间小睡
有助于改善觉醒水平，减少药物剂量。
2. 睡眠卫生
可缓解日间嗜睡，增强药物疗效，减少伴随疾病。包括保持规律的睡眠-觉醒节律，避免睡眠剥夺，戒烟酒，避免不当使用镇静剂，避免过量咖啡因类、高碳水化合物类饮食。
3. 心理支持
帮助患者认识疾病症状及应对措施，了解不同药物的疗效、不良反应及预后，可减少患者心理负担，增强信心，使其积极面对疾病。
六、疾病管理
通过社会支持，针对患者的学业、职业、生活等各方面给予更多的理解和帮助，允许患者根据日间小睡时间安排学习与工作任务，有助于患者回归正常的社会生活。另外，患者发生交通和工业事故的危险性增加，应尽量避免从事高危性和高警觉性的工作。