计算机辅助药物设计专家讲座.pptx

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,计算机辅助药品设计,计算机辅助药物设计专家讲座,第1页,计算机辅助药品设计概念,药品设计理论基础,结合自由能计算,基于受体药品设计,计算机辅助药物设计专家讲座,第2页,计算机辅助药品设计概念,计算机辅助药品设计方法(computer-aided drug design，CADD),是药品分子设计基础，是新药研究工具，它是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学研究结果，针对这些基础研究中所揭示包含酶、受体、离子通道及核酸等潜在药品设计靶点，并参考其它内源性配体或天然产物化学结构特征，设计出合理药品分子。,计算机辅助药物设计专家讲座,第3页,计算机辅助药品设计方法分类,(1)基于受体结构药品分子设计方法(rec,ep,tor-based drug design)，,也称为直接性药品设计方法。其前提条件是受体三维结构为己知，或者能够经过同源建模(,homology modeling),方法得到。惯用方法是分子对接虚拟筛选和重新配体设计。,(2)基于配体(小分子)药品分子设计方法(ligand-based drug design),，,也称为间接,性药品设计方法。这类方法经常应用于缺乏受体结构情况,。,这一方法主要包含定量构效关系方法和药效团模型方法,。,计算机辅助药物设计专家讲座,第4页,基于受体,/,配体结构药品设计流程图,基于受体结构药品设计 基于配体结构药品设计,计算机辅助药物设计专家讲座,第5页,药品设计理论基础,受体与配体,受体(receptor)：是一个客观存在生物大分子(蛋白质、肤类)，是细胞表面或亚细胞组分中一个天然分子，能够识别并特异性地与含有生物活性化学信号物质结合，从而激活或开启一系列生物化学反应，最终造成该信号物质特定生物学效。,配体（,ligand,）是能够与受体产生特异性结合生物活性分子，普通为小分子化合物，配体有内源(如激素、神经递质、细胞因子等)和外源(如药品分子等)之分。,计算机辅助药物设计专家讲座,第6页,药品设计理论基础,受体主要特征：,（,1,）受体与配体结合特异性。,（,2,）高度亲和力。,（,3,）受体与配体结合饱和性。,受体主要类型：,离子通道受体、G-蛋白偶联受体、跨膜激酶活性受体、细胞内受体,计算机辅助药物设计专家讲座,第7页,药品设计理论基础,药品受体相互作用学说,:,占领学说；速率学说；诱导契合学说；二态模型；钥匙锁学说,药品-受体相互作用力类型,:,1)共价键(成键作用)：含有一定大小和方向，是邮寄分子之间最强作用力。,2)非共价键(非键缔合作用)：决定生物大分子和分子复合物高级结构，在分子识别中起着关键作用。包含以下类型,:,(1)静电作用：离子键、离子,-,偶极键、偶极-偶极相互作用,(2)范德华力 (3)疏水作用 (4)氢键 (5)电荷转移作用 (6)鳌合作用,计算机辅助药物设计专家讲座,第8页,理论计算方法,1.量子化学（薛定谔方程）,惯用量化方法：双原子微分重合法（,MNDO),和用定域轨道微扰构型相互作使用方法（,PCILO),。,2.分子力学（经典牛顿力学）,关键：构筑力场，把分子处理成为一套由经典力学势能函数支配原子排列。,力场软件：,AMBER,CHARMm,OPLS,可计算分子量较大生物大分子如蛋白质和核酸等，精度高。,ECEPP,为计算多肽和蛋白质力场。,计算机辅助药物设计专家讲座,第9页,理论计算方法,3.分子动力学（牛顿力学）,分子动力学模拟过程示意图,惯用分子动力学方法,模拟退火算法,蒙特卡洛方法,计算机辅助药物设计专家讲座,第10页,结合自由能计算,许多药品和其它生物分子活性都是经过与受体大分子之间相互作用表现出来，所以受体和配体之间结合自由能评价是基于结构计算机辅助药品分子设计关键问题。,惯用方法：,自由能微扰,/,热力学积分方法,线性相互作用能方法,打分函数,计算机辅助药物设计专家讲座,第11页,基于受体药品设计,基于受体药品设计(receptor-based drug design)：以药品作用对象一一靶标大分子三维结构为基础，研究小分子与靶标分子相互作用，设计出从空间形状和化学性质两方面都能很好地与靶标分子结合口袋(binding pocket)相匹配药品分子。,设计方法：重新配体设计（,de novo ligand design),分子对接虚拟筛选,(molecular docking virtual screening),计算机辅助药物设计专家讲座,第12页,重新配体设计,原理,针对受体活性位点，设计适当官能基团构型及构象而与受体表面产生相互作用，进而搜寻吻合结构。实现重新配体设计方法，需要首先对受体进行活性位点分析（,active site analysis,ASA),ASA,：,对受体活性部位特征进行分析，计算出活性位点各结合点理化特征，以确定与结合位点相匹配、互补结构。该方法能够用来探测与生物大分子活性位点很好地相互作用原子或者基团。,计算机辅助药物设计专家讲座,第13页,重新配体设计方法分类,1.,碎片生长法,以一个碎片(能够是受点上指定原子也可是分子碎片)为起点，然后依据作用能量大小一个一个碎片逐步生长得到一个完整配体分子方法。,计算机辅助药物设计专家讲座,第14页,重新配体设计方法分类,2.,碎片连接法,将与受体活性位点有很好作用基团用连接基团连接起来。,碎片连接法设计示意图,计算机辅助药物设计专家讲座,第15页,重新配体设计,惯用软件,LUDI,、,LigBuilder,、,Leapforg,、,GROW,、,SPROUT,活性位点分析软件,GRID,、,MCSS,、,GREEN,、,HINT,计算机辅助药物设计专家讲座,第16页,分子对接虚拟筛选,分子对接：是指两个或多个分子经过几何匹配和能量匹配相互识别过程。,分子对接虚拟筛选：首先要建立大量化合物(如几十至上百万个化合物)三维结构数据库，然后将库中分子逐一与靶标分子进行对接(docking)，经过不停优化小分子化合物位置取向(orientation)以及分子内部柔性键二面角(构象)，寻找小分子化合物与靶标大分子作用最正确构象，计算其相互作用及结合能。,关键问题,怎样找到最正确结合位点,怎样评价对接分子之间结合强度,计算机辅助药物设计专家讲座,第17页,分子对接虚拟筛选,分子对接种类,刚性对接：指在对接过程中，研究体系(受体和配体)构象不发生改变。适合考查体系，如蛋白质和蛋白质间以及蛋白质和核酸之间对接。,半柔性对接：指在对接过程中，研究体系尤其是配体构象允许在一定范围内改变。适合处理大分子和小分子间对接，对接过程中，小分子构象普通是能够改变，但大分子是刚性。,柔性对接：,指在对接过程中，研究体系构象基本上是能够自由改变。普通用于,准确,考虑分子间识别情况。,计算机辅助药物设计专家讲座,第18页,分子对接虚拟筛选,分子对接种类,刚性对接：指在对接过程中，研究体系(受体和配体)构象不发生改变。适合考查体系，如蛋白质和蛋白质间以及蛋白质和核酸之间对接。,半柔性对接：指在对接过程中，研究体系尤其是配体构象允许在一定范围内改变。适合处理大分子和小分子间对接，对接过程中，小分子构象普通是能够改变，但大分子是刚性。,柔性对接：,指在对接过程中，研究体系构象基本上是能够自由改变。普通用于,准确,考虑分子间识别情况。,计算机辅助药物设计专家讲座,第19页,分子对接虚拟筛选,软对接是指在分子对接过程中只考虑配体分子六个自由度（,三个平动自由度和三个转动）自由度,并,使用从基于分子力场评分函数衍生出来一个软评分函数来衡量受体和配体之间相互作用好坏。步骤以下,:,(1)把两个分子中大分子作为目标分子，小分子作为探针分子，分别产生目标分子,探,针分子溶剂可及表面。,(2)计算目标分子和探针分子坐标重心，把目标分子坐标重心作为坐标系,零点。,(3)探针分子从转动和平动六个自由度去对接目标分子，,并,对每种结合情,况进行评,估。,(4)采取各种优化方法来优化分子对接过程，得到最正确分子对接模式。,(5)对于优化得到结果，保留表面匹配最正确且在空间上含有较大,差异构象。,计算机辅助药物设计专家讲座,第20页,分子对接虚拟筛选,分子对接过程中优化方法,Monte,Carlo方法、模拟退火方法以及遗传算法等,分子对接软件,DOCK、AUTODOCK、FlexX以及,Affinity,等,计算机辅助药物设计专家讲座,第21页,DOCK详细操作步骤介绍,第一步:准备受体文件。,(1)在Chimera里打开受体pdb文件；,、,(2),从复合物中选上配体并删除；,计算机辅助药物设计专家讲座,第22页,(3)使用Dock Prep tool将受体部分参数补全;,(4)选择加氢算法，对受体结构加氢并优化氢坐标和选择氨基酸残基质子化状态,;,(5)将受体文件存为mo12格式,;,(,6,)删除受体文件中全部氢，并将重原子存放为,pdb,格式文件。,计算机辅助药物设计专家讲座,第23页,第二步:准备配体文件。,详细步骤以下:,(1)在Chimera中打开受体pdb文件;,(2)选择并删除文件中除了配体之外全部信息;,(3)删除两个配体分子中任意一个留下另一个;,(,4),给配体加氢;,(5)给体系加电荷，方法,:用Chimera Add Charge tool来给体系加电荷。,计算机辅助药物设计专家讲座,第24页,