走进恩度专题知识专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗血管生成治疗及恩度,先声药业抗肿瘤药事业部,市场部,年,走进恩度专题知识专家讲座,第1页,Folkman,J.Tumor angiogenesis:therapeutic implication.N.Engl.J.Med.1971.285,：,1182-1186.,肿瘤血管生成理论,Judah Folkman,教授,肿瘤血管生成理论之父,波士顿儿童医院医疗中心外科研究室主任,美国国家艺术和科学院以及国家科学院,(NAS),院士,走进恩度专题知识专家讲座,第2页,“抗血管生成疗法”示意图,细胞癌变,小肿瘤,肿瘤生长,分泌生长因子,诱发新生血管,新生血管向肿瘤供养,癌细胞经过血管扩散,肿瘤休眠,血 管,阻断新生血管,血 管,血 管,走进恩度专题知识专家讲座,第3页,年度世界十大科技突破,引自美国,科学,杂志,走进恩度专题知识专家讲座,第4页,血管生成双向调整机制,Activator,Inhibitor,当前研究表明，机体对血管生成调控遵照双向调整普遍规律。血管生成是受血管生成促进因子和血管生成抑制因子共同调整。,Angiostatin,Endostatin,Thrombospondin-1,VEGF,bFGF,PDGF,走进恩度专题知识专家讲座,第5页,内源性促抗血管生成因子,Stimulators Inhibitors,VEGF,bFGF,PIGF,PDGF,TGF-,a,/,b,TNF-,a,IL-8,HGF,Angiogenin,IL-3,Proliferin,Leptin,G-CSF,Interferons,a/b,Angiostatin,Endostatin,Vasostatin,Canstatin,Tumstatin,Platelet factor-4,Thrombospodin-1,IL-12,16 kD prolactin fragment,IL-18,IP-10,53 kD antithrombin III,走进恩度专题知识专家讲座,第6页,抗血管生成治疗策略,经过抑制促进因子表示或者外援性补充抑制因子等方法改变血管生成促进因子和抑制因子之间相对平衡，来阻断血管生成。,直接针对各种血管生长因子抗体或药品。,针对生长因子受体药品，阻断细胞内信号传导通路。,针对血管内皮细胞药品，抑制内皮细胞增值和迁移。,基质金属蛋白酶抑制剂，阻止基底膜以及细胞外基质降解。,其它，比如抗粘附分子抗体抗整合素,v,3,等,走进恩度专题知识专家讲座,第7页,抗血管生成治疗当前已经成为肿瘤治疗中最引人瞩目标热点领域之一。,经过近30年探索，近年来已经有几十种新生血管抑制剂药品进入 I、II、III 期临床研究，其中最引人注目标便是当前发觉最广谱血管生成抑制剂,Endostatin(ES),。,肿瘤血管生成理论,走进恩度专题知识专家讲座,第8页,内皮抑素,Endostatin,发觉,Oreilly MS,et al.Cell 1997;88:277-285,.,走进恩度专题知识专家讲座,第9页,内皮抑素,Endostatin,发觉,内皮抑素 ES 最初是从鼠成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到一个在动物体内天然存在蛋白。,内皮抑素 ES 是由细胞外基质成份胶原,羧基末端水解而来，含有184个氨基酸，分子量为,20 KD,。,试验研究发觉内皮抑素 ES 含有强烈抑制血管生成作用。,走进恩度专题知识专家讲座,第10页,Oreilly MS,et al.Cell 1997;88:277-285.,内皮抑素,Endostatin,抑瘤试验,走进恩度专题知识专家讲座,第11页,内皮抑素,Endostatin,抑瘤试验,Oreilly MS,et al.Cell 1997;88:277-285.,Boehm T,et al.Nature 1997;390:404-407.,走进恩度专题知识专家讲座,第12页,内皮抑素作用机理,(,一,),Endostatin,能作用于,VEGF,受体,KDR/Flk-1,，阻止,VEGF,与内皮细胞结合，直接阻断,VEGF,作用。,Kim YM,et al.JBC,277(31):27872-27879.,走进恩度专题知识专家讲座,第13页,干扰血管生成因子作用：,与,bFGF,竞争结合，干扰其信号传导通路。,下调,VEGF mRNA,和蛋白表示，直接阻断,VEGF,受体信号转导，从而抑制,VEGF,介导内皮细胞迁移和血管生成。,内皮抑素作用机理,(一),Hajitou A,et al.FASEB J.,16(13):1802-1804.,Urbich C,et al.FASEB J.,16(7):706-708.,走进恩度专题知识专家讲座,第14页,基质金属蛋白酶,MMP-2,在血管生成中发挥主要作用，,Endostatin,能结合,MMP-2,催化活性区，阻断其作用。,Lee SJ,et al.FEBS letters,:147-152.,内皮抑素作用机理(二),走进恩度专题知识专家讲座,第15页,Endostatin,能结合于,Tropomyosin,破坏微丝完整性，抑制内皮细胞迁移，诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用。,MacDonald NJ,et al.JBC,276(27):25190-25196,内皮抑素作用机理(三),走进恩度专题知识专家讲座,第16页,Endostatin,能抑制,Wnt,信号通路，促进,b,-catenin,降解，抑制内皮细胞移动，造成内皮细胞停滞在,G1,期，降低内皮细胞在S 期百分比引发细胞周期停滞。,Hanai JI,et al.JCB,158(3):529-539.,内皮抑素作用机理(四),走进恩度专题知识专家讲座,第17页,对内皮细胞凋亡影响：,ES 促内皮细胞凋亡作用可能与诱导酪氨酸激酶活性,抑制 bcl-2、bcl-xl 和bad 表示相关,而没有改变 bax、p53、cdc-5A、p38 MAPK 基因表示。,ES 还能破坏微丝完整性抑制内皮细胞运动,诱导内皮细胞凋亡,最终抑制肿瘤生长,内皮抑素作用机理,(五),Shichiri M,et al.FASEB J,15(6):1044-1053.,Dixelius J,et al.Blood,95(11):3403-3411.,走进恩度专题知识专家讲座,第18页,Folkman J.Experimental Cell Research,.,内皮抑素作用机理(六),走进恩度专题知识专家讲座,第19页,Endostatin能下调体内促血管生成因子，上调体内血管生成抑制因子，经过改变血管生成调整因子平衡关系，发挥抗血管生成作用。,内皮抑素作用机理(六),Folkman J.Experimental Cell Research,.,走进恩度专题知识专家讲座,第20页,Endostatin inhibits,65 different tumor types,and modifies,12%of the human genome,to downregulate pathological angiogenesis without side-effects.(抑制65种肿瘤生长，影响占人类基因组12与血管生成相关基因发挥抗血管生成作用),In humans,endostatin has virtually no toxicity and has revealed no resistance even when it has been administered to patients every day for up to,3.5 years,without interruption.(国外有患者连续应用endostatin超出3.5年),Endostatin,therefore,represents a model of a broad spectrum angiogenesis inhibitor that in the future could be a platform anti-cancer agent for coadministration with other therapies.,内皮抑素作用机理(六),Folkman J.Experimental Cell Research,.,走进恩度专题知识专家讲座,第21页,Endostatin,缺失小鼠体内肿瘤生长速度加紧2-3倍；而,Endostatin,表示水平高1.6倍小鼠体内肿瘤生长速度相对于正常小鼠减慢3倍。,Sund M,et al.PNAS,102(8):2934-2939.,内皮抑素基因敲除试验,走进恩度专题知识专家讲座,第22页,内皮抑素与,Down,syndrome,Down Syndrome(DS),又叫,21,三体综合症，患者含有,3,条,21,号染色体，最主要特点是智力障碍。,Endostatin,基因位于,21,号染色体上，所以，,DS,患者血中,Endostatin,水平较正常升高,1/3,。一个有趣现象是这类患者中实体瘤发病率显著较正常人低。,Zorick T,et al.European Journal of Human Genetics,9:811-814.,走进恩度专题知识专家讲座,第23页,国家一类生物新药,恩度,TM,(ENDOSTAR),走进恩度专题知识专家讲座,第24页,产品普通信息,通 用 名：重组人血管内皮抑制素注射液,注册商标：恩度,TM,Endostar,TM,英 文 名,：,Recombinant Human Endostatin Injection,类 别,：,生物制品一类新药,规 格,：,15mg/3ml/支,(2.4,10,5,u/,支,),代 号,：,YH-16,走进恩度专题知识专家讲座,第25页,恩度,TM,样品,走进恩度专题知识专家讲座,第26页,恩度,TM,(Endostar),恩度,TM,不是单纯,Endostatin,，,是在,ES,母体上创造性添加了,9,个氨基酸新型,Endostatin，,不但使,ES,稳定性提升，半衰期延长，而且生物活性增加。,恩度,TM,是纯度大于,99.9%,高纯生物制剂。,恩度,TM,是人源化蛋白，不会诱导本身抗体产生。,恩度,TM,蛋白非常稳定，能够室温放置一年依然保持活性，而国外同类产品需要,-80,冷冻保留。,走进恩度专题知识专家讲座,第27页,包含体电镜照片,高效表示蛋白,在大肠杆菌内形,成大量无活性包,含体。,走进恩度专题知识专家讲座,第28页,超出,99%,Endostatin,不能复性,Endostatin,复性是一个世界性难题,走进恩度专题知识专家讲座,第29页,复性,结构不规则、无生物活性,特定三维结构、有生物活性,什么是蛋白质复性？,走进恩度专题知识专家讲座,第30页,恩度与,Endostatin,比较,项目,Endostatin,恩度,生产厂家,美国EntreMed 企业,先声麦得津企业,氨基酸数目,184 个,193 个,表示体系,酵母,大肠杆菌,抑瘤活性,较强作用,Endostatin 两倍以上,纯度,低,高（99%）,产量,低,高,生产成本,高昂,较低,生产周期,长,短,临床研究,终止于 II 期临床研究,同意上市,走进恩度专题知识专家讲座,第31页,恩度,TM,与国外同类产品质量比较,YH-16,样品（中国）,高压液相色谱法：纯度比较,恩度,TM,纯度远高于国外,Endostatin,样品，这也是恩度剂量只有国外十分之一左右原因。,EntreMed,企业样品,(,美国,),走进恩度专题知识专家讲座,第32页,恩度活性分析鸡胚血管生成抑制试验,对照组,恩度组,走进恩度专题知识专家讲座,第33页,恩度活性分析 体外迁移试验,对照组,恩度组,走进恩度专题知识专家讲座,第34页,863,计划重大科技专题资助,走进恩度专题知识专家讲座,第35页,恩度,TM,临床试验研究,中国医学科学院肿瘤医院 内科 孙燕院士,走进恩度专题知识专家讲座,第36页,恩度,TM,国内临床试验,年7月年3月 恩度,TM,I 期临床试验,年3月年3月 恩度,TM,II 期临床试验,年4月年7月 恩度,TM,III 期临床试验,走进恩度专题知识专家讲座,第37页,药代动力学,正常人,t,1/2,为10,小时,，全身去除率为2.8 L/h/m,2,。,正常小鼠静脉给药后,肾,、,肺和肝中浓度高于血浆,，肌肉、脂肪和脑浓度最低。,主要经肾排泄。,荷瘤小鼠静脉注射本品后全身分布与正常小鼠相近，肿瘤组织中分布不高。,走进恩度专题知识专家讲座,第38页,中国医学科学院肿瘤医院,辽宁省肿瘤医院,广西医科大学肿瘤医院,浙江省肿瘤医院,天津医科大学肿瘤医院,北京胸部肿瘤医院,四川大学华西医院,中山大学肿瘤医院,天津第二中心医院,福建省肿瘤医院,第三军医大学新桥医院,第三军医大学西南医院,安徽省肿瘤医院,福建医学大学协和医院,军事医学科学院从属医院,西安交通大学第一医院,第四军医大学西京医院,上海长征医院,河南省肿瘤医院,河北省肿瘤医院,福建医科大学第一从属医院,山东大学齐鲁医院,山东省肿瘤医院,天津市胸科医院,期临床试验参加医院（24家）,走进恩度专题知识专家讲座,第39页,Sun Y,Wang JW,Liu Y et al,Results of phase III trial of rh-endostatin(,YH-16,)in advanced non-small lung cancer(NSCLC)patients.Proc ASCO;23:7138,a,王金万、孙燕、刘永煜,等,.,重组人血管内皮抑素联合,NP,方案治疗晚期,NSCLC,随机、双盲、对照、多中心,III,期临床研究。中国肺癌杂志,，,8,：,283,290,期临床试验发表论文,走进恩度专题知识专家讲座,第40页,研究目标：,主要目标：,RR、CBR、TTP、,生存期,次要目标：,QOL,、,临床症状缓解率、药品安全性,研究设计：,随机、双盲、抚慰剂平行对照、多中心临床试验,质控办法：,设置独立疗效评价委员会,高频度、高质量临床监查,III,期临床试验,走进恩度专题知识专家讲座,第41页,期临床试验设计,NSCLC,初治或复治,493,例,PS 0-2,期,NVB,25mg/m,2,NVB,25mg/m,2,YH-16 7.5mg/m,2,+NS 250ml IV gtt,d1,d2,3,4,d5,d1-14,d21,随,机,分,组,NVB,25mg/m,2,CDDP,30mg/m,2,NVB,25mg/m,2,d21,d1,d2,3,4,d5,抚慰剂,(NS 3.5ml)+NS 250ml IV gtt,全国,24,个中心。,随机、双盲、抚慰剂平行对照、多中心临床试验,初治：复治,=,2,：,1,试验组：对照组,=,2,：,1,CDDP,30mg/m,2,d1-14,走进恩度专题知识专家讲座,第42页,期临床试验,表,7.,两组患者疗效比较,主要指标,NP YH-16,NP+抚慰剂,P,值,总有效率(%),35.4,19.5,0.0003,初治,40.0,23.9,0.003,复治,23.9,8.5,0.03,总临床受益率(%),73.3,64.0,0.035,初治,76.5,65.0,0.02,复治,65.2,61.7,0.68,总中位TTP(月),6.3,3.6,0.0000,初治,6.6,3.7,0.0000,复治,5.7,3.2,0.0002,总中位生存时间（月）,14.87,9.90,0.0000,初治,15.16,9.77,0.0000,复治,14.67,10.00,0.0186,1年生存率（）,62.75,31.46,0.0000,初治,64.08,31.83,0.0000,复治,59.45,29.87,0.0186,走进恩度专题知识专家讲座,第43页,两组患者生存,Kaplan-Meier,曲线,试验组中位生存期延长了,5,个月（,14.9,月,VS 9.9,月,延长,5.0,月，,P,0.0001,），,1,年生存率提升,31.29%(,P,0.0001),。,走进恩度专题知识专家讲座,第44页,期临床试验,表,8.,两组患者不良反应比较,(n=493),毒性类型,NP,YH-16,（n=322）,NP抚慰剂（n=167）,总不良反应,3/4度,总不良反应,3/4度,病例数,病例数,病例数,病例数,中性粒细胞降低,171,52.4,93,28.5,85,50.9,47,28.2,出血,105,32.2,11,3.4,47,28.1,5,3.0,贫血,51,15.6,7,2.1,25,15.0,3,1.8,血小板降低,2,0.6,0,0,1,0.6,0,0,恶心/呕吐,165,50.6,26,8.0,90,53.9,11,6.6,腹泻,12,3.7,1,0.3,8,4.8,2,1.2,便秘,55,16.9,1,0.3,36,21.6,2,1.2,粘膜炎,3,0.9,1,0.3,0,0,0,0,转胺酶,22,6.8,2,0.6,8,4.8,0,0,总胆红素,6,1.8,1,0.3,1,0.6,0,0,发烧,6,1.8,0,0,1,0.6,0,0,皮疹,2,0.6,1,0.3,2,1.2,1,0.6,疲乏,104,31.9,12,3.7,61,36.5,3,1.8,疼痛,38,11.7,2,0.6,18,10.8,4,2.4,过敏,3,0.9,1,0.3,0,0,0,0,周围神经毒性,3,0.9,0,0,5,3.0,1,0.6,脱发,39,12.0,0,0,23,13.8,2,1.2,心律失常,21,6.4,1,0.3,6,3.6,0,0,注：两组不良反应发生率比较无显著差异,走进恩度专题知识专家讲座,第45页,总结,恩度与NP联合含有协同作用，能显著延长患者肿瘤缓解及生存时间。,恩度不增加化疗不良反应。,在取得临床受益患者中大多数能伴随肿瘤缓解提升生活质量，比如：缓解肿瘤引发咳嗽，咯血，疼痛等。,患者生存与恩度使用周期相关，临床可推荐患者尽早使用恩度、且在能耐受情况下尽可能延长使用时间。,走进恩度专题知识专家讲座,第46页,总结,恩度与化疗联合是一安全、有效晚期,NSCLC 治疗方案，也是化疗与抗肿瘤血管生,成靶向治疗药品联合应用成功典范，不但提,高了疗效，而且显著提升了患者生存率，含有,令人鼓舞临床应用前景。,走进恩度专题知识专家讲座,第47页,恩度,TM,国外报道（一）,Nature Biotechnology,24(2):117-118.,走进恩度专题知识专家讲座,第48页,Judah Folkman,who is familiar with Endostatin,since it was discovered in his laboratory at the Childrens Hospital in Boston says,“Medgenn has improved on the function of endostatin.”He cites tests in his laboratory that show,endostar is at least twice as potent as endostatin in animal tumor models,(Folkman教授证实，恩度在动物试验上抑瘤效果最少是Endostatin两倍).,Nature Biotechnology,24(2):117-118.,恩度,TM,国外报道（一）,走进恩度专题知识专家讲座,第49页,恩度,TM,国外报道（二）,走进恩度专题知识专家讲座,第50页,“,The developments in China represent a very important advance,”says Folkman.“Most of the angiogenesis inhibitors currently approved in the U.S.,and in 28 other countries,block a single angiogenic factor produced by tumors,such as Avastins blockage of vascular endothelial growth factor(VEGF).,The Chinese have taken the next step,making available a broad-spectrum angiogenesis inhibitor that suppresses blood-vessel growth stimulated by many different types of angiogenic factors.”,(,中国这方面进步代表了一个主要发展方向,美国及世界上其它28个国家同意血管抑制剂都只是阻断单一一个血管生长因子,而中国已经走到了下一步,同意是一个广谱血管生成抑制剂,能阻断各种血管生长因子诱导血管生成,),。,恩度,TM,国外报道（二）,走进恩度专题知识专家讲座,第51页,Endostatin Baby,走进恩度专题知识专家讲座,第52页,哈佛大学,Folkman,教授来函寻求帮助,美国,EntreMed,企业已不能满足,Endostatin,临床需要。,四位长久使用,Endostatin,美国患者希望到中国接收治疗。,走进恩度专题知识专家讲座,第53页,Nancy Fliesler,Dream|Spring,恩度,TM,-,升起抗癌新星,走进恩度专题知识专家讲座,第54页,I have cancer,but I am not a patient,.,走进恩度专题知识专家讲座,第55页,应 用 前 景 展 望,恩度已被推荐为 NCCN 肺癌临床实践指南中国版（年版）非小细胞肺癌一线治疗方案,走进恩度专题知识专家讲座,第56页,走进恩度专题知识专家讲座,第57页,恩度简明处方资料,【适 应 症】,本品联合NP化疗方案用于治疗初治或复治/期非小细胞肺癌患者。,【使用方法用量】,本品为静脉给药，临用时将本品加入250500 ml生理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间34小时。,本品在治疗周期第114日，天天给药一次，每次7.5 mg/m,2,，连续给药14天，休息一周，再继续下一周期治疗。,【注意事项】,过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用；有严重心脏病者慎用。本品为无色澄明液体，防止猛烈振荡，如遇有浑浊、沉淀等异常现象，不得使用。,走进恩度专题知识专家讲座,第58页,恩度,TM,(endostar),世界唯一血管内皮抑制素！,全方面阻断血管生成,显著延长患者生命,走进恩度专题知识专家讲座,第59页,恩度,TM,(Endostar),中国科技创新光芒典范！,走进恩度专题知识专家讲座,第60页,谢 谢,走进恩度专题知识专家讲座,第61页,