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快乐木偶综合征
医学是最人文的科学，又是最科学的人文。医学史上有许许多多的疾病，被人们赋予美丽浪漫的名字，如爱丽丝梦游仙境症候群、彼得潘综合症、亨廷顿舞蹈病、天花、地中海贫血等等，像是惨淡黑白底片上的一抹温情的人文色彩。
其中最令笔者印象深刻的是快乐木偶综合征，又称Angelman综合征，可爱的名字，残酷的疾病。
1. 首先看一个病例
患儿男，4岁，因「反复发作跌倒1年余」就诊。
患儿于2岁多时开始反复发作跌倒，表现为活动中突然发作全身肢体发软，瘫倒在地，双眼紧闭，神志状态不详。持续约数秒后发作停止，可继续之前活动。发作频率从每天1次至每天8次不等。发作过程中及发作间期无肢体抽搐，无无恶心、呕吐，无大小便失禁。予服丙戊酸钠服溶液（4 mL 2/日）治疗，仍时有发作。
患儿7月龄左右家属发现其发育较同龄儿童迟缓，无法爬行。入院时仍行走不稳，只能说「爸爸、妈妈」等简单词汇。足月剖腹产，否认难产、室息史，否认高热惊厥史，否认严重颅脑外伤史，否认家族遗传性疾病史及类似病史。
入院查体：体重16 kg,头围48 cm，神志清楚，表情呆滞，时常呈微笑面容，无法交流，偶尔叫「爸爸」、「妈妈」，可独立行走，步态不稳，步基增宽，查体不合作。四肢粗测肌张力增高不明显、四肢肌力粗测5级，双侧腱反射（++），双侧病理征阳性，脑膜刺激征阴性。
入院后查长程录像脑电图提示：① 双侧全导稍多量2.5〜3 Hz高〜极高幅尖慢阵发；②双侧中央、顶区少量高幅尖慢波阵发可泛化至额、中颞、后颞及枕区；监测到十余次典型失神发作，临床表现为动作停止或点头，可伴有咀嚼，同步脑电图为双侧全导高〜极高幅2.5〜3 Hz尖慢波。

图1双侧全导2.5~3Hz高~极高幅尖慢阵发

图2双侧中央、顶区高幅尖慢波（C表示中央区、P表示顶区，
AAA表示失神发作）

图3 一次典型失神发作，临床表现为笑声停止，同步脑电图为双侧
全导高~极高幅2.5~3Hz尖慢波
MRI检查提示：双侧脑室后角异常信号影，考虑髓鞘形成不良
可能。
基因检测提示UBE3A基因突变。
入院诊断：
(1) Angelman综合征UBE3A基因突变；(2)癫痫：不典型失神发作；(3)智力发育迟缓。
2. 什么是Angelman综合征？
Angelman综合征(Angelman syndrome,AS)是一种较为少见的神经发育性疾病，发病率为1/4〜1/1。临床表现为严重的智力障碍、发育迟滞、共济失调、癫痫、语言缺失、自闭并伴随不合适大笑等异常行为，因此又被称「快乐木偶症」(Happy puppetsyndrome)。
3. 病因有哪些？
临床上根据遗传学机制不同，AS的病因主要分为以下4种情况：
(1) 包含UBE3A在内的母源染色体15q11-13缺失导致，约占 68%；
(2) 源于母源UBE3A基因突变，约13%；
(3) 母源UBE3A基因的抑制和印记缺陷，约6%；
(4) 另外3%的AS病人则是源于父本15q11-13的单亲二体性。
上述4种AS发病机制均与母源表达的UBE3A基因缺失或突变有关。UBE3A蛋白广泛分布于整个脑组织细胞中，结合DNA转录调控区，参与下游基因转录调控并影响神经元发育和可塑性。UBE3A基因突变造成了弓形纤维处白质发育早期崩解，而弓形纤维是联系颞叶语言理解区和额叶语言运动区的白质，从而影响语言和高级认知功能。
4. Angelman综合征癫痫发病形式有哪些？
Angelman综合征中癫痫的发生率很高，癫痫发作出现早，这可能与15q11-13区有许多基因与脑的兴奋性有关所致。
AS可有多种癫痫发作形式，主要有不典型失神发作、肌阵挛发作、强直发作、强直-阵挛发作、肌阵挛失神发作、失张力发作及部分性发作。其中不典型失神发作和肌阵挛发作最常见。
5. Angelman综合征脑电图特征有哪些？
Angelman综合征具有较为特征的脑电图(EEG)异常，EEG监测为本病一项非常敏感的筛查方法。目前比较公认的AS特征性异常EEG包括3种图形：
(1)5图形：前头部为著的节律性高-极高波幅2〜3 Hz
6活动或三相6波，常夹杂棘波、尖波，慢波活动可趋于泛化全
导且较癫痫样放电显著；
(2) 9图形：持续高波幅广泛性或后头部4〜6 Hz9活动；
(3) 后头部棘慢波图形：后头部节律性棘慢波混合高波幅3〜4 Hz慢波活动。
6. 治疗及预后如何？
目前Angelman综合征针对病因尚无有效的治疗。一定程度的康复训练有助于改善运动、语言等功能。
癫痫发作有多种抗癫痫药物可供选择，如丙戊酸、苯二氮卓类物等，发作难以控制时还可采用生酮饮食。对于发作不易完全控制的病例应采取多大的治疗力度，须权衡AEDs治疗的利弊得失而定。
本文案例中的患儿癫痫发作伴智力发育迟缓，查体可见微笑面容、共济失调，结合脑电图及基因检测结果，Angelman综合征可诊断。入院后调整丙戊酸钠服液剂量(6 mL 2/日)，发作减少出院。
虽然患儿时常发笑、面容愉悦，但这个有着美丽名字却残酷的疾病给家庭带来巨大痛苦；由于疾病罕见，临床医生认识不足，患儿家属往往辗转多次、多地求医，加重了原本沉重的经济负担。
尽早、正确地诊断该病无疑有重大意义，患儿的临床特征始终为首要的诊断线索，较为特征性的EEG改变是一项敏感的筛查方法，遗传学检验是最终确诊Angelman综合征的金标准。