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2022世界卫生组织结核病整合指南：药物敏感结核病的治疗解读(全文)
摘要
世界卫生组织(World Health Organization，WHO) 于 2010 年发布了治 疗药物敏感结核病(drug susceptible tuberculosis DS-TB)的建议方案。 这一方案广泛应用，但是在临床实际应用中发现部分患者因治疗时间较长 未能完成6个月的治疗方案。基于两项III期临床试验，WHO发布的2022
年版指南首次增加了 2021年最近一轮指南制定小组给出的相关循证建议， 即推荐疗程4个月的方案治疗DS-TB。本文中，笔者就最新发布的2022 年版指南对DS-TB的治疗方案进行解读，并提出展望。
关键词：结核，肺；治疗应用；总结性报告主题)
世界卫生组织(World Health Organization， WHO) 于 2010 年发布 了治 疗药物敏感结核病(drug susceptible tuberculosis DS-TB)的建议方案。 此后，这一方案广泛应用，但是部分患者因治疗时间较长未能完成6个月 的治疗方案。基于两项I期临床试验，WHO 发布的2022年版指南首次 增加了 2021年最近一轮指南制定小组给出的相关循证建议，即推荐疗程 4个月的方案治疗DS-TB。笔者现就最新的2022年版指南对DS-TB的治 疗方案进行解读。
一、指南重点推荐内容
1. 使用6个月的方案治疗DS-TB :⑴新发肺结核患者应接受含6个月利 福平的治疗方案，即：2H-R-Z-E/4H-R（H :异烟肼；R：利福平；Z：吡 嗪酰胺；E：乙胺丁醇）强烈推荐，证据质量高）。①该建议也适用于肺外 结核除了中枢神经系统、骨或关节结核），专家组建议延长治疗时间。② WHO 建议为所有结核病患者提供监督和支持，以确保其完成整个治疗过 程。③WHO 建议进行药物敏感性试验（简称“药敏试验”以制定标准治疗 方案。（2）在可行的情况下，新发肺结核患者的最佳给药频率是整个治疗过 程中每日1次给药（强烈推荐，证据质量高）。（3）在所有药物敏感肺结核患 者中，不建议在治疗的强化和持续阶段使用每周3次给药，每日给药仍是 推荐的给药频率有条件的推荐，证据质量极低）。（4）推荐使用固定剂量复 方制剂而不是单独的药物制剂治疗DS-TB患者有条件的推荐，证据质量 低）。（5）在整个治疗过程中接受含利福平方案治疗的新发肺结核患者，如 果在强化期结束时发现痰涂片阳性，不建议延长强化期强烈推荐，证据质 量高）。
2. 使用4个月的方案治疗DS-TB : （1）＞12岁的药物敏感肺结核患者可能
会接受为期4个月的异烟肼、利福喷丁、莫西沙星和吡嗪酰胺 （2H-P-M-Z/2H-P-M； P：利福喷丁； M :莫西沙星）方案有条件的推荐，
中等质量证据）新推荐。（2）3个月至16岁的儿童和青少年患有非重症
结核病［无耐多药/利福平耐药结核病（MDR/RR-TB）的怀疑或证据］，应使 用4个月的治疗方案［2H-R-Z（E）/2H-R］（强烈推荐，中等质量证据）一一新 推荐。①非重症结核病定义：外周淋巴结结核；无气道阻塞的胸内淋巴结 结核；单纯性结核性胸腔积液或少菌非空洞性病变，局限于一个肺叶，无 粟粒状。②不符合非重症结核病标准的儿童和青少年应接受标准的6个月 治疗方案（2H-R-Z-E/4H-R）。③在HIV感染或异烟肼耐药的高流行地区， 建议在治疗的前2个月使用乙胺丁醇。
3. 合并HIV感染的DS-TB 治疗和抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy ART）：⑴建议合并HIV感染的结核病患者至少接受与HIV阴
性结核病患者相同的结核病治疗时间（强烈推荐，证据质量高）。（2）在HIV 感染者中，无论CD4+ T淋巴细胞计数如何，都应在开始结核病治疗的2 周内尽快开始ART （成人和青少年：强烈推荐，证据质量低到中等；儿童 和婴儿：强烈推荐，证据质量极低）。
4. 辅助类固醇在治疗结核性脑膜炎和心包炎中的应用：（1）对于结核性脑膜 炎患者，应使用地塞米松或泼尼松龙在6~8周内逐渐减量的初始辅助皮质 类固醇治疗强烈推荐，中等质量证据）。（2）对于结核性心包炎患者，可以 使用初始辅助皮质类固醇治疗（有条件的推荐，证据质量极低）。
二、DS-TB治疗方案的选择
1. 6个月的治疗方案［2H-R-Z（E）/4H-R］：包括2个月的异烟肼、利福平、 吡嗪酰胺和乙胺丁醇，然后是4个月的异烟肼和利福平。建议对所有DS-TB 患者使用该方案。对于儿童（通常定义为＜10岁），建议对HIV感染高流行 地区和异烟肼耐药地区的患者或儿童HIV感染者在治疗的前2个月内加入 乙胺丁醇。但在所有其他情况下，可以省略乙胺丁醇，形成2H-R-Z/4H-R 方案。
2. 4个月的治疗方案(2H-P-M-Z/2H-P-M):包括2个月的异烟肼、利福 喷丁、莫西沙星和吡嗪酰胺，然后是2个月的利福喷丁、异烟肼和莫西沙 星。无论结核病的严重程度如何，都建议所有＞12岁患者使用该方案。
3. 4个月的H-R-Z(E)方案：包括2个月的异烟肼、利福平和吡嗪酰胺，加 用或不加用乙胺丁醇，然后对3个月至16岁之间的非严重肺部或周围淋 巴结结核患者使用异烟肼和利福平治疗2个月。建议对HIV感染高流行地 区和异烟肼耐药地区的患者或儿童和青少年HIV感染者在治疗的前2个月 使用乙胺丁醇。
4. 合并HIV感染的DS-TB的治疗：无论CD4+ T淋巴细胞计数如何，建 议所有合并HIV感染的DS-TB患者开始ART。尽管3种治疗方案都可以 在合并HIV感染的DS-TB者中启动，但对于CD4+ T淋巴细胞计数＜1 个/mm3的患者，6个月的治疗方案是首选方案。
5. 肺外结核的治疗：患有肺外结核的成人患者符合6个月方案 (2H-R-Z-E/4H-R)的条件，但中枢神经系统、骨或关节结核患者除外，专 家建议对其进行更长时间的治疗(即9~12个月)。3个月至16岁的肺外结 核仅限于外周淋巴结(即未累及其他部位)的儿童患者，应接受4个月方案 [2H-R-Z(E)/2H-R]的治疗。在患有结核性脑膜炎的儿童和青少年中，可以 使用两种替代方案：12个月方案(强烈推荐)和6个月方案有条件推荐)。
目前不建议将6个月的结核性脑膜炎治疗方案用于儿童和青少年HIV感染 者。
6. 特殊情况下DS-TB的治疗：对于糖尿病患者，由于胰岛素不会发生与抗 结核药物的相互作用，部分专家建议在结核病治疗开始时使用胰岛素，以 实现更快的痰细菌学转化并防止药物-药物相互作用。在妊娠患者中，应用 DS-TB的标准治疗方案被认为是安全的，并且其用药带来的不良反应的风 险超过了未经治疗的结核病带来的严重风险。只要母亲接受了至少2周的 DS-TB治疗，就不需要隔离婴儿。孕妇通常接受标准的6个月方案 (2H-R-Z-E/4H-R)治疗。目前，尚缺乏关于在妊娠期间使用4个月方案 (2H-P-M-Z/2H-P-M) 的证据。老年患者中，80岁以上的患者应避免选择 吡嗪酰胺，并且考虑其他药物之间相互作用伽利福平)。慢性肾病患者中， 对于透析中的DS-TB患者，应在透析周期后给予每周3次吡嗪酰胺和乙 胺丁醇给药，并关注电解质紊乱。在慢性肝脏疾病患者的结核病管理中， 专家建议最初每周监测氨基转移酶，治疗第2个月后每2周监测1次。当 氨基转移酶恢复到正常上限的2倍以下时，可以重新开始利福平联合乙胺 丁醇治疗；3~7d后，检查氨基转移酶降至正常水平后，可重新使用异烟 肼，随后重新检查氨基转移酶；如果症状再次出现或氨基转移酶再次升高， 应停止最后加用的药物，并用推荐药物中的另一种药物替换；若出现长期 或严重的肝毒性，但耐受异烟肼和利福平，这种情况下吡嗪酰胺可能会被 永久停用，治疗最终会延长至9个月。稳定期慢性肝脏疾病（CTP <7）的
DS-TB患者中，可能可以耐受包括异烟肼、利福平和乙胺丁醇的治疗方案， 但不包括吡嗪酰胺这是6个月方案中肝毒性最大的药物）。专家建议，在 这种情况下，异烟肼和利福平的持续期延长至7个月，而这3种药物的强 化期为2个月。
三、解读和比较
1. 2010年版、2017年版和2022年版指南中部分建议完全一致：（1）2010 年版指南中，推荐肺结核患者应接受包含6个月的治疗方案 （2H-R-Z-E/4H-R），这条建议沿用至今。（2）2010年版指南建议在可行的 情况下，新发结核病患者的最佳给药频率为整个治疗过程中的每日给药， 2022年版指南中仍然建议每日1次的给药频率。（3）2017年版指南建议 在治疗DS-TB患者时，使用抗结核固定剂量复合制剂，而不是单独的药 物配方。2022年版指南仍然建议使用抗结核固定剂量复合制剂。（4）三版 指南均建议在整个治疗过程中接受含利福平方案治疗的新发肺结核患者， 如果在强化期结束时发现痰涂片阳性，不建议延长强化期。（5）2010年版 指南中建议携带HIV的结核病患者接受抗结核治疗的时间至少应与HIV 阴性结核病患者相同。该条建议在新版指南中仍然推荐。（6）2017年版指 南建议结核性脑膜炎患者应使用地塞米松或泼尼松龙的初始辅助皮质类 固醇治疗，在6~8周内逐渐递减。2022年版指南与2017年版指南一致。
(7)2017年版指南建议结核性心包炎患者可使用初始辅助皮质类固醇治疗。 2022年版指南与2017年版指南一致。(8)2010年版指南中建议应逐步淘 汰2H-R-Z-E/6H-E治疗方案，故该方案在新版指南中已被淘汰，不推荐 使用。
2. 2010年版、2017年版和2022年版指南中部分更新的建议：(1)2010 年版指南中建议结核病患者可以接受每日强化治疗，然后是每周3次的持 续治疗［2H-R-Z-E/4(H-R)3］；若患者没有携带HIV或生活在HIV感染高 流行地区，则整个治疗过程中每周3次给药可作为每日给药的另一种选择。 2017年版指南中建议在强化和持续治疗阶段均不使用每周3次的给药方 案，每日1次仍然是推荐的给药频率。2022年版指南和2017年版一致。 (2)2010年版指南中建议对于使用一线抗结核药物治疗的痰涂片阳性肺结 核患者，可在强化治疗阶段结束时进行痰涂片镜检；对于新发患者，如果 强化期结束第2个月)获得的标本是痰涂片阳性，最好在第3个月月底进 行痰涂片镜检；对于新发患者或以前治疗过的患者，如果治疗第3个月底 痰标本涂片阳性，应进行痰培养和药敏试验。2022年版指南建议将快速 分子检测作为结核病和利福平耐药的初步检测方法，用于既往有或无结核 病病史的患者。在治疗的第2个月和治疗结束时，如果患者临床症状没有 改善，或在其他时间，如果怀疑治疗失败，可对异烟肼、利福平和莫西沙 星的耐药性进行检测。(3)2010年版指南中提出若在耐多药低或中等水平 的国家，如果无法常规获得基于分子生物学的快速药敏检测结果以指导个 体患者管理，可以接受包含一线抗结核药物的再治疗方案
(2H-R-Z-E-S/1H-R-Z-E/5H-R-E ; S:链霉素)。2017 年版指南中对于需 要结核病再治疗的患者，不应再开第二类方案的处方，并应进行药敏试验。 (4)2017年版指南提出对药物敏感的肺结核患者，4个月含氟喹诺酮类药 物的方案不应使用，6个月基于利福平的2H-R-Z-E/4H-R方案仍然是推 荐的方案。2022年版指南中建议＞12岁的药物敏感肺结核患者，可接受 4个月的异烟肼、利福喷丁、莫西沙星和吡嗪酰胺的治疗方案。(5) 2022 年版指南新提出对于3个月至16岁的非重症结核病儿童和青少年无 MDR/RR-TB 的怀疑或证据)，应使用4个月的治疗方案［2H-R-Z(E)/2H-R］。 (6)2010年版指南中建议对于已知HIV阳性的结核病患者和生活在HIV感 染高流行地区的结核病患者应至少在强化阶段每天接受结核病治疗；对于 巩固期，患者的最佳给药频率也是每日给药；如果这些患者不能每天持续 给药，则在持续给药期间每周3次是可接受的给药频率。2022年版指南 中建议所有结核病治疗方案的给药频率均为每日1次。(7)2010年版指南 中对于已知HIV阳性的结核病患者和生活在HIV感染高流行地区的结核 病患者应接受至少6个月含利福平的治疗方案。2017年版指南建议对于 携带HIV并在结核病治疗期间接受ART的药物敏感肺结核患者，建议采 用6个月的标准治疗方案，而不是8个月或更长时间的延长治疗。2022 年版指南中DS-TB的推荐治疗方案疗程不超过6个月。对于携带HIV的 结核病患者，4个月的DS-TB治疗方案并不逊于6个月的方案。(8) 2022 年版指南新提出在合并HIV感染者中，无论CD4+T淋巴细胞数量如何， 都应在开始结核病治疗的2周内尽快开始ART。
四、展望
综上所述，2022版指南首次发布针对DS-TB患者的4个月治疗方案的指 南。该指南较为详尽地给出了推荐意见，与2010年版和2017年版指南 比较，前者疗程更短。但目前尚无针对妊娠期妇女、哺乳期妇女、小于12 岁的儿童、CD4+ T淋巴细胞计数＜1个/mm3的HIV阳性患者的推荐 指南。并且，2022年版指南中利福喷丁的用量为12mg/d ，其用量为 我国药典规定剂量的7~14倍，后续还需临床试验证明是否适用于中国人 群。