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2022骨质疏松症治疗药物的合理应用（全文）
摘要：
骨质疏松症是一种骨强度降低而导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全 身性代谢性骨病。由于人们对骨质疏松症的严重后果认识不足、早期症状 和危险因素识别不清、诊断治疗率低，甚至临床治疗策略也常存在误区或 盲区，这些都可能延误患者有效的治疗时机，从而造成治疗效果不理想、 反复骨折、致残率高、生活质量差、螺钉松动及内固定不稳等严重后果。 因单一抗骨质疏松症药物并非能够贯穿整个疾病始终，坚持长程序贯治疗 尤为重要，同时非必要不推荐同种作用机制药物联合使用。只有在临床上 关注骨质疏松症治疗的这些问题，才能促进骨质疏松症治疗药物的合理应 用。
关键词：
骨质疏松症；抗骨质疏松症药物；合理用药
骨质疏松症是最常见的骨骼疾病，是一种以骨量减低、骨组织微结构损坏、 骨脆性增加，从而易发生骨折为特征的全身性骨病。骨质疏松症的主要治 疗目标是为了降低骨质疏松性骨折发生的风险。目前已批准的治疗骨质疏 松症的药物可分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、其他药物及传统中药。 尽管目前在预防和治疗骨质疏松症药物的研发方面取得了显著的进展，但 在临床实践中，面对诸多的抗骨质疏松症类药物，常常会出现药物选择的 误区和盲区。如何避免因药物治疗的误区和盲区可能导致的严重后果，如 何根据患者的情况和药物的特点制定个体精准化的治疗策略是目前需要 关注的问题。本文归纳总结了抗骨质疏松症药物的适应人群、治疗时机、 初始选择、疗程、序贯方案以及疗效监测和评估等，以促进抗骨质疏松症 治疗药物的临床合理应用。
01明确治疗目标
骨质疏松症的严重后果是骨折及反复骨折导致的生活质量差、高致残率和 致死率，因此抗骨质疏松症药物治疗的主要目标是为了降低骨质疏松性骨 折风险，预防首次和再次骨折的发生，尤其是椎体和髓部的骨折风险。值 得注意的是，骨质疏松症在任何骨折发生前都可以进行预防、诊断和治疗， 甚至发生过1次骨折后，仍可通过有效的治疗措施降低未来骨质疏松性骨 折的风险。临床上可通过消除或减少骨质疏松症的危险因素、调整异常的 骨转换水平、提升骨密度（BMD ）和改善骨质量的方式以达到降低骨折风 险的目标。选择有循证医学证据支持可降低骨折风险的药物至关重要。同 时要明确抗骨质疏松症治疗药物的目标人群，包括：（1）有椎体或髓部脆 性骨折史；（2）双能乂线吸收测定法（DXA）测量的中轴骨BMD或桡骨 远端1/3 BMD的T值＜-2.5; （3 ）符合低骨量且FRAX计算为高骨折风 险人群（未来10年主要部位骨折风险＞20%，髓部骨折风险＞3% ）。
02尽早启动药物治疗 脆性骨折是骨质疏松症最常见也是最严重的并发症，常见的骨折好发部位 为椎体、髓部、前臂远端以及肱骨近端。骨折后的临床结局不外乎是痊愈、 慢性疼痛、残疾或死亡，而在达到这些结局的过程中，患者的痛苦、家庭 的付出、社会的经济负担等都是值得关注的问题。其中髓部骨折后1年内 的死亡率高达20%，远远超过许多慢性疾病。胸椎骨折后所致的驼背、肺 功能受限，腰椎骨折后导致的腹腔容量变化、腹胀、纳差、饱胀感、便秘 等症状，以及上述骨折发生后生活质量及心理改变，都使得骨质疏松症及 其相关骨折的预防变得尤为重要。因此临床上应尽早识别骨折高风险人群， 尽早明确骨质疏松症诊断，尽早启动药物治疗以减少骨质疏松性骨折的发 生。
围手术期也应尽早启动抗骨质疏松症药物治疗以降低再发骨折的风险。部 分骨质疏松症患者由于早期常无明显的临床症状，在骨折后才意识到骨质 疏松症的严重危害。骨质疏松性骨折发生后再发骨折的风险显著增加，可 达正常人的5倍以上，尤其是在骨折后的1~2年，通常被称为“迫在眉睫 的骨折风险”多项研究表明现有的抗骨质疏松症药物对骨折修复和骨折愈 合无不良影响，并且骨吸收抑制剂可减少假体周围骨量丢失、降低假体松 动，骨形成促进剂能够促进骨痂的成熟、提高椎体骨质量、增加“骨螺钉” 界面把持力，减少术后螺钉松动、翻修及再发骨折的风险。围手术期应积 极且尽早开始规范合理的抗骨质疏松症治疗，防止骨质疏松症进一步发展， 避免再发骨折的发生。值得注意的是，如果骨折发生前已经接受抗骨质疏 松症药物治疗，围手术期不建议停药。
03合理选择初始治疗药物
在诸多抗骨质疏松症药物中如何精准地制定长期个体化防治策略，首要的 难点是初始治疗的药物选择。然而在临床实践中依然存在着许多误区，例 如仅仅依据患者症状或者骨转换标志物（BTMs）的水平选择药物，从而 导致患者依从性和疗效欠佳。目前应根据骨折风险分层合理地选择初始治 疗药物。
对于极高骨折风险患者应立即给予强有效的抗骨质疏松症药物，预防再次 骨折的发生。初始治疗药物可选择阿巴洛肽、地舒单抗、罗莫索珠单抗
（Romosozumab ）、特立帕肽或唑来膦酸（目前阿巴洛肽和 Romosozumab 国内未上市）。对于椎体骨折的极高风险患者，推荐使用 特立帕肽治疗，而对于髓部骨折极高风险的患者，建议使用唑来膦酸或地 舒单抗治疗。确诊为骨质疏松症、非极高骨折风险的患者为高骨折风险， 初始治疗可选择阿仑膦酸钠、地舒单抗、利塞膦酸钠或唑来膦酸，仅腰椎 BMD降低的患者初始可选择伊班膦酸钠或雷洛昔芬治疗。
04关注疗程和药物假期
骨质疏松症是一种需要长期管理的慢性全身代谢性骨病，多种抗骨质疏松 症药物虽然能够有效地增加BMD 、降低骨折风险，但因药物自身特点同 时兼顾达到最佳疗效时间而不良反应最小或最少时间，则需要考虑药物的 疗程限制。由于双膦酸盐（BPs ）长期治疗有增加非典型股骨骨折（AFF ） 及下颌骨坏死（ONJ）的潜在风险，且可能存在BMD 平台期，因此推荐 BPs常规疗程为3~5年，美国内分泌医师协会（AACE）和美国内分泌协 会（ACE）指南建议，对于极高骨折风险人群，服BPs的疗程可延至 10年，唑来膦酸治疗疗程可延至6年。特立帕肽或阿巴洛肽因潜在骨肉 瘤风险建议疗程不应超过2年，Romosozumab 因潜在心血管风险建议 疗程不超过1年。
目前骨质疏松症治疗的药物假期通常是指BPs的药物假期，非BPs的骨吸 收抑制剂并无药物假期。近年来药物假期被盲目地扩展到所有的抗骨质疏 松症药物，错误地理解为所有骨质疏松症治疗药物均有药物假期。BPs治 疗3~5年后应重新评估骨折风险，如为高骨折风险应继续使用BPs或换 用其他抗骨质疏松症药物，如为低骨折风险则可以考虑实施药物假期。
药物假期时间应注意个体化，它受多种因素的影响，如年龄、BPs种类和 持续使用时间、BTMs基线水平和变化趋势等。需要强调的是，药物假期 是治疗疗效达标后，药物的个体化选择性暂停使用，而非永久性停用，药 物假期有助于减少或避免长期用药所致的可能发生的不良反应，同时药物 假期期间应定期复查BTMs和BMD的变化，一旦病情变化且用药指征出 现，应立刻恢复抗骨质疏松症药物的应用。
05非必要不联合治疗 不同抗骨质疏松症药物的作用机制不同，理论上骨吸收抑制剂和骨形成促 进剂的药物联合抗骨质疏松症治疗应该更为有效，但目前尚无研究支持两 种或两种以上抗骨质疏松症药物联合治疗在降低骨折风险方面比单一药 物治疗效果更好，还可能增加潜在不良反应的发生率，且从成本-获益的角 度亦不推荐联合用药方案。但钙剂和维生素D作为抗骨质疏松症治疗的基 础措施，可以与骨吸收抑制剂或骨形成促进剂联合使用。特殊情况为防止 快速骨丢失，可考虑两种骨吸收抑制剂短期联合使用，如绝经后妇女短期 使用小剂量雌、孕激素替代与雷洛昔芬，降钙素和BPs的短期联合使用。
06坚持长程序贯治疗
抗骨质疏松症药物治疗存在一定的疗程限制，基于药物治疗效果及安全性 的临床研究也表明，一种抗骨质疏松症药物治疗并非能够贯穿整个疾病始 终。除BPs夕卜，其他抗骨质疏松症药物一旦停止使用，可能引起BTMs升 高、BMD 下降以及骨折风险增加。为避免停药导致的中断效应以及单一 药物疗程的限制，长程序贯治疗是抗骨质疏松症药物治疗的必然策略。不 同作用机制的药物进行序贯治疗可进一步改善或维持骨量并发挥持续的 抗骨折的疗效。根据不同患者的疾病特点选择个体化的序贯治疗方案，能 够使疗效持续获益。对于有极高骨折风险的患者而言，促骨形成药物（如 特立帕肽、阿巴洛肽、Romosozumab ）治疗后常规序贯骨吸收抑制剂 BPs或地舒单抗是最佳选择，以预防BMD降低和抗骨折疗效丢失。其次， 初始药物BPs达到BMD平台期并且重新评估为高骨折风险时，可序贯特 立帕肽或地舒单抗。初始药物为地舒单抗时需注意不应随意停药，一旦停 用地舒单抗，BMD会迅速下降，骨折风险尤其是椎体骨折风险显著增加， 必须使用BPs或特立帕肽序贯治疗。
07、基础药物贯穿始终
钙剂和维生素D是防治骨质疏松症的重要基础措施，钙剂联合维生素D 对骨质疏松症的治疗以及骨质疏松性骨折的愈合十分重要。钙是人体最常 见且最重要的微量元素，钙盐是构成骨骼的主要无机盐，钙剂可改善骨矿 化、减缓骨量流失。维生素D可以促进肠道的钙吸收，有利于骨矿化和骨 形成、抑制骨吸收，增强肌力、改善平衡，减少再骨折的发生。在骨质疏 松症的防治中，钙剂和维生素D应作为基础用药全程贯穿使用，但同时需 注意监测血钙浓度和尿钙水平，且不推荐使用活性维生素D或一次大剂量 服普通维生素D纠正维生素D的缺乏。
08、传统中药应用价值
传统的中药治疗原则以补肾益精、健脾益气、活血化瘀为基本方法治疗骨 质疏松症，有效成分包括骨碎补总黄酮、淫羊藿苷、人工虎骨粉等。现代 药理研究表明淫羊藿、熟地等补肾中药中含有黄酮类物质，具有植物雌激 素的作用特点。具有代表性的中成药有强骨胶囊、骨疏康胶囊、仙灵骨葆 胶囊、金天格胶囊，短期内合理地搭配使用能够有效地改善腰腿酸软、潮 热盗汗、四肢乏力的症状。中药在治疗骨质疏松症的过程中不但可促进骨 骼修复、提高骨含量和骨骼生物力学性能，缓解和消除症状，并且能够调 节内分泌、免疫等多个系统的功能状态。
09注重疗效监测与评估
目前抗骨质疏松症治疗常用的疗效监测指标包括新发骨折评估、BMD、 BTMs、依从性等。治疗后BTMs的变化与骨折风险的降低有关，而且这 种变化发生得更快，程度也比BMD的变化大，因此可用于早期疗效评估。 BTMs应在开始治疗前检测基线值，应用骨形成促进剂治疗后3个月、应 用骨吸收抑制剂治疗后3~6个月观察BTMs的变化°BMD检测是目前应 用最广泛的疗效监测和评估方法，可在一定程度上反映治疗后骨折风险降 低情况。抗骨质疏松症开始治疗后可每年检测BMD，在BMD 达到稳定 后可适当延长间隔，例如2年监测1次。对于特殊病例，如糖皮质激素引 起的骨质疏松症等可6个月监测1次。在整个抗骨质疏松症治疗过程中， 应密切监测骨折的发生，有新发疼痛或者身高变化时，需通过影像学检查 判定。
治疗后BTMs有预期变化（骨吸收抑制剂出现BTMs下降，骨形成促进剂 出现BTMs上升），BMD上升或稳定，同时治疗期间无骨折发生，可认为 治疗反应良好。而在抗骨质疏松症治疗期间出现以下情况时提示患者治疗 反应差：（1）2次或以上的脆性骨折；（2）1次脆性骨折合并BMD明显 下降或BTMs未达标；(3 )无新发骨折发生，但BMD明显下降以及BTMs 未达标。值得注意的是1次骨折并不代表治疗失败，应首先评估药物依从 性、继发性骨丢失因素以及其他药物或疾病的影响，排除其他因素后才考 虑调整治疗方案。
总之，随着抗骨质疏松症药物的不断研发，临床医生及患者在治疗上的选 择增多，但应熟练掌握各类抗骨质疏松症药物的药理作用机制、适应证、 禁忌证、药物之间的相互影响及不良反应等，结合患者的实际情况，根据 个体化骨折风险分层进行初始药物的选择，科学合理序贯治疗，同时加强 围手术期的管理，及早进行健康宣教，提高依从性以及术后抗骨质疏松症 治疗，能够改善患者的骨质疏松症进程，降低再发骨折的风险。