心绞痛专题知识讲座.pptx

,#,Slide Title,Body Text,心绞痛专题知识讲座,心绞痛专题知识讲座,第1页,心绞痛定义,心绞痛是以胸、颌、肩、背或上肢等部位不适感,为特征一个临床综合征,经典心绞痛由劳力或情感负荷诱发或加重，用硝酸,甘油后可缓解,心绞痛最常见于冠状动脉疾病患者,(,累及,1,支主要,冠状动脉,),，但也可发生在其它心脏问题病人,ACC/AHA/ACP-ASIM,慢性稳定性心绞痛治疗指南,心绞痛专题知识讲座,第2页,心绞痛原因,冠状动脉疾病患者,其它心脏疾病患者,(,如瓣膜性心脏病、肥厚性心肌病、,未控制高血压,),正常冠状动脉心肌缺血患者,(,因为冠状动脉痉挛或内,皮功效异常,),非心脏病患者,(,如食管、胸壁、肺部疾病,),ACC/AHA/ACP-ASIM,慢性稳定性心绞痛治疗指南,心绞痛专题知识讲座,第3页,慢性稳定性心绞痛概况,(,美国,),约半数冠心病患者首发表现,发病率,为,213/100 000/,年,(,30,岁人群,),患病率,预计：美国每年心肌梗死,1 100 000,例，其中,550 000,例住院；人群调研显示心绞痛患者心肌梗死发病率为,3%3.5%/,年。据此，稳定性心绞痛患者,=550 00030=16,500 000,例,冠心病是第一位死亡原因,慢性冠心病降低生活质量，增加经济负担,ACC/AHA/ACP-ASIM,慢性稳定性心绞痛治疗指南,心绞痛专题知识讲座,第4页,慢性稳定性心绞痛治疗要素,A,spirin and,A,nti-anginal therapy,B,eta-blocker and,B,lood pressure,C,holesterol and,C,igarette smoking,D,iet and,D,iabetes,E,ducation and,E,xercise,ACC/AHA/ACP-ASIM,慢性稳定性心绞痛治疗指南,心绞痛专题知识讲座,第5页,稳定性心绞痛治疗目标,预防心梗，预防死亡,(,增加生命数量,),阿斯匹林,(75325mg/d,，常规使用，除非有禁忌证,),降脂药品,(,他汀类,),减轻症状，降低缺血,(,改进生命质量,),舌下含服硝酸甘油,防止,/,治疗诱发或加重原因,-,阻滞剂,(,剂量调整至休息时心率,5560 bpm),钙拮抗剂,(,防止使用短效二氢吡啶类制剂,),长期有效硝酸盐,ACC/AHA/ACP-ASIM,慢性稳定性心绞痛治疗指南,心绞痛专题知识讲座,第6页,稳定性心绞痛治疗成功定义,长久治疗成功：死亡率降低，病残事件降低,短期治疗成功：症状减轻，活动能力恢复,平素健康、精力充沛患者，对治疗目标要求,可能是胸痛完全消失，恢复强劲体力活动,有各种伴发疾病老年严重心绞痛患者，可能会,满足于症状减轻、能从事一定日常活动,大多数心绞痛患者治疗目标是，心绞痛完全或,几乎完全消失，恢复正常活动能力，保持加拿大,心脏协会,级功效状态,ACC/AHA/ACP-ASIM,慢性稳定性心绞痛治疗指南,心绞痛专题知识讲座,第7页,抗心绞痛抗缺血药品,有效药品,阻滞剂,钙拮抗剂,硝酸盐,临床效益还未证实,ACE,抑制剂,胺碘酮,“代谢药”,ACC/AHA/ACP-ASIM,慢性稳定性心绞痛治疗指南,心绞痛专题知识讲座,第8页,稳定性心绞痛治疗：,I,类指征,阿斯匹林,(,无禁忌证时，,75325 mg/d,常规使用,),阻滞剂作为抗心绞痛首选药品,(,无禁忌证时,),钙拮抗剂*和,/,或长期有效硝酸盐,作为抗心绞痛首选药品,(,阻滞剂,禁忌使用时,),钙拮抗剂*和,/,或长期有效硝酸盐,与阻滞剂联合使用,(,阻滞剂,首先使用未获,成功时,),钙拮抗剂*和,/,或长期有效硝酸盐,代替阻滞剂,(,阻滞剂,使用引发不可接收,副作用时,),硝酸甘油舌下含化或喷雾吸入用于即刻缓解心绞痛发作,降脂治疗,(LDL-C,130 mg/dl,确实诊或怀疑冠心病患者，目标,LDL-C,100mg/dl),*,防止使用短效二氢吡啶类钙拮抗剂,ACC/AHA/ACP-ASIM,慢性稳定性心绞痛治疗指南,心绞痛专题知识讲座,第9页,稳定性心绞痛治疗：,II,、,III,类指征,双嘧达莫,(,常规剂量即可能加重运动所致心肌缺血,),螯合剂,针刺疗法,体外反搏,III,类,华法令低强度抗凝治疗,(,与阿斯匹林适用,),II,b,类,氯吡格雷,(,阿斯匹林绝对禁用时,),长期有效二氢吡啶类钙拮抗剂而不是,阻滞剂作为抗心绞痛首选药品,降脂治疗,(LDL-C 100129 mg/dl,确实诊或怀疑冠心病患者，目标,LDL-C,100mg/dl),II,a,类,ACC/AHA/ACP-ASIM,慢性稳定性心绞痛治疗指南,心绞痛专题知识讲座,第10页,抗心绞痛抗缺血药品选择,心绞痛患者都应备有,硝酸甘油,并知道怎样使用,阻滞剂,是慢性稳定性心绞痛首选抗心绞痛药品,(,依据：,心肌梗死后二级预防以及高血压患者中降低死亡率和病,残率必定效果,),长久有效硝酸盐和长久有效钙拮抗剂长久治疗对于心绞痛症状,缓解,何者更加好,？,当前尚无必定比较性研究资料,长久有效钙拮抗剂优点是能保持,24,小时疗效,必须考虑患者选择和医师经验,休息时和夜间心绞痛发作病史、提醒血管痉挛为主要发,病机制时，可首选,长久有效硝酸盐和钙拮抗剂,ACC/AHA/ACP-ASIM,慢性稳定性心绞痛治疗指南,心绞痛专题知识讲座,第11页,舌下硝酸甘油,治疗心绞痛发作,预防心绞痛即将发作,舌下二硝酸异山梨酯,预防心绞痛即将发作,稳定性心绞痛抗心绞痛药品治疗,合并高血压？,长期有效硝酸盐,IS-5-MN,或,ISDN,分次偏心给药,经皮硝酸甘油间断贴用,缓释,/,控释,IS-5-MN,每日一次,-,阻滞剂,或,钙拮抗剂,不,是,症状控制不满意,无硝酸盐期间发生心绞痛,症状控制不满意,换用另一类抗心绞痛药,联合使用抗心绞痛药,心绞痛专题知识讲座,第12页,抗心绞痛药品联合使用,(1),阻滞剂和硝酸盐,有相加抗心绞痛作用,阻滞剂降低心率过甚时可能增加左室舒张期末容量、,压力和室壁张力，增加心肌需氧量；硝酸盐因扩张外,周血管作用可减小心室容量，故能减轻阻滞剂这些,不利影响,硝酸盐倾向于增高交感神经张力，可能引发反射性心,动过速；阻滞剂可抵消这种不利后果,阻滞剂引发冠状动脉阻力增高可被硝酸盐缓解,硝酸盐和钙拮抗剂,适用，抗心绞痛作用增强,Gibbons RJ,et al.J Am Coll Cardiol 1999,33(7):2092-197,Hursts THE HEART.9 ed,McGraw-Hill.1998:1583-1618,心绞痛专题知识讲座,第13页,有机硝酸盐和一氧化氮作用方式,有机硝酸盐,R-O-NO,2,R-O-N=O,R-S-N=O,L-,精氨酸,NO,一氧化氮,NO,鸟苷酸,环化酶,Nitrosothiol,GTP,cGMP,R,-SH,平滑肌细胞,刺激,内皮细胞,心绞痛专题知识讲座,第14页,减轻心脏作功,2,供给,2,硝酸盐对全身和冠状血管影响,增加冠状血流,灌注压力,扩张大,冠状动脉,改进缺血面积,血液分布,2,2,需求,静脉扩张,降低前负荷,动脉扩张,降低后负荷,心绞痛专题知识讲座,第15页,硝酸盐治疗潜在适应症,心绞痛,慢性稳定性运动诱发心绞痛-,固定域值,-可变域值(混合性心绞痛),血管痉挛性心绞痛,不稳定性心绞痛,减轻心肌梗塞病人疼痛症状,心衰,术中高血压病人,心绞痛专题知识讲座,第16页,硝酸盐相对禁忌证,肥厚性梗阻型心肌病,可引发,LVOT,梗阻、二尖瓣反流，促发晕厥,严重主动脉瓣狭窄,有促发晕厥危险,硝酸盐过敏,(,绝对禁忌证,),低血压,(SBP,90mmHg),硝酸盐与西地那非,(“,伟哥”,),相互作用,显著增加可能致死性低血压危险性,用任何硝酸盐制剂后,24,小时内应防止使用西地那非,美国有,5 500 000,名男子因心绞痛正在规则服用长期有效硝酸盐，,每年还有,500 000,名男子因发生心肌梗死而随时可能使用硝酸,甘油，这些患者应防止使用西地那非,(Circ 1999,99:168),心绞痛专题知识讲座,第17页,不一样硝酸盐复合制剂,硝酸甘油-舌下含服,二硝酸异山梨醇酯,5-单硝酸异山梨醇酯,心绞痛专题知识讲座,第18页,硝酸盐特征,硝酸甘油,快速短效制剂,急性治疗,二硝酸/单硝酸异山梨醇,作用时间慢长期有效制剂,慢性治疗,心绞痛专题知识讲座,第19页,硝酸盐服用情况,(,急性/短期治疗),舌下含服口服喷雾注射,GTN,xxxx,ISDN/,xxx,ISMN,心绞痛专题知识讲座,第20页,长期有效硝酸盐特点,大剂量,半衰期长,控释片剂型,可选择给药路径,心绞痛专题知识讲座,第21页,硝酸盐服用情况,(,长久治疗),给药方式治疗目标,经过粘膜口服片剂,口服普通片缓释片滴剂,局部膏药喷雾剂软膏,心绞痛专题知识讲座,第22页,硝酸甘油药代动力学特点,生物利用,度非常低,吸收完全,口服后首过效应完全,半衰期非常短(2-3 分钟),心绞痛专题知识讲座,第23页,二硝酸异山梨醇酯药代动力学特点,完全吸收,大量被首过效应代谢,半衰期短(20-60 分钟),生物利用度低,心绞痛专题知识讲座,第24页,O,O,O,O,二硝酸异山梨醇酯肝脏代谢,ISDN,5-ISMN,2-ISMN,HO,ONO,2,O,ONO,2,OH,O,ONO,2,ONO,2,心绞痛专题知识讲座,第25页,服用二硝酸异山梨醇酯后血浆浓度,(Sp鰎l-Radun et al 1980),血浆浓度(ng/ml),5-ISMN,2-ISMN,ISDN,10,20,30,40,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,小时,心绞痛专题知识讲座,第26页,5-,单基硝酸异山梨醇酯药代动力学特点,吸收完全,无肝脏首过效应,半衰期长(4-5 小时),生物利用度高,心绞痛专题知识讲座,第27页,5-单基硝酸异山梨醇酯,平均血浆浓度,(Major et al 1984),小时,血浆浓度(ng/ml),5-ISMN 20 mg iv,5-ISMN 20 mg普通片,20,50,100,200,0,4,8,12,16,20,24,28,500,10,心绞痛专题知识讲座,第28页,美国上市,5-,单硝酸异山梨酯制剂,1993,年,6,月,20 mg,bid/tid,许瓦兹,Monoket,片剂,1992,年,12,月,20 mg,bid/tid,宝灵曼,Ismo,片剂,1993,年,8,月,60 mg,qd,阿斯特拉,Imdur,缓释片,上市日期,规格,/,使用方法,生产厂家,制 剂,Frishman WH,et al.Clin Ther 1994,16(2):130-9,心绞痛专题知识讲座,第29页,5-,单基硝酸异山梨醇酯缓释片,30,60mg,片剂,天天一次,依姆多,Imdur,心绞痛专题知识讲座,第30页,依姆多,Durules,制剂,依姆多结构,心绞痛专题知识讲座,第31页,依姆多药代动力学,完全吸收,无首过代谢,半衰期长,无活性代谢产物,生物利用度高,心绞痛专题知识讲座,第32页,Durules-,5,单硝控释情况重复性好,小时,25,50,75,100,0,累积释放,%,0,2,4,6,10,8,(Jonsson 1987),几批依姆多产品连续试验,心绞痛专题知识讲座,第33页,小时,25,50,75,100,0,释放,(%),0,2,4,6,8,10,pH 1.2,pH 7.5,(Jonsson 1990),依姆多释放,5-ISMN,不受,pH,值影响,心绞痛专题知识讲座,第34页,依姆多血浆浓度不受食物影响,(Nyberg 1985),小时,1000,1500,2500,500,血浆浓度,(nmol/l),0,5,10,15,20,25,进食,空腹,(n=8),0,心绞痛专题知识讲座,第35页,年纪对依姆多药代动力学影响,(Herron to be published),第七天,小时,250,500,750,1000,0,5-ISMN(,m,g/ml),0,4,8,12,16,20,24,1250,65-74,岁,依姆多,120 mg od,45-64,岁,依姆多,120 mg od,65-74,岁,依姆多,60 mg od,45-64,岁,依姆多,60 mg od,心绞痛专题知识讲座,第36页,25,5-ISMN,/,美托洛尔无药代动力学相互作用,(Schultz 1983),0,1000,3000,血浆浓度,(nmol/l),1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,24,小时,5-ISMN 40 mg tablets,5-ISMN 40 mg tablets+metoprolol 100 mg,(n=12),心绞痛专题知识讲座,第37页,依姆多半剂量灵活性,(Jonsson 1990),依姆多,60 mg od,0,血浆浓度,nmol/l,0,400,800,依姆多,30 mg od,1200,1600,2400,2,4,6,8,10,12,16,14,18,20,22,24,小时时间,心绞痛专题知识讲座,第38页,Durules,配方,5-ISMN,急性和稳定状态血浆水平,(Nyberg et al 1986),(n=19),依姆多,60 mg od,血液浓度,nmol/l,500,3,小时,3,小时,1000,1500,24,小时,急性,治疗,稳定状态,治疗,心绞痛专题知识讲座,第39页,依姆多 需要时保护,无症状,有症状,小时,0,缺血发作次数,20,30,72,80,88,96,10,0,血浆浓度,nmol/l,3000,1000,白天,夜晚,(n=12),依姆多,60 mg,长期有效异乐定,50mg,ISMN20mg Bid,2500,1500,500,25,15,5,心绞痛专题知识讲座,第40页,依姆多增加工作量直到引发胸痛,(Nyberg et al 1986),*,工作量,W,0,20,首剂量,1,周治疗,抚慰剂,依姆多,60 mg od,p 0.05p 0.01,(n=19),10,ns,30,*,ns,*,*,工作量改变：服用前与服用后,3,小时,心绞痛专题知识讲座,第41页,天天一次依姆长久治疗抗心绞痛效益,(Meffert&Paeckelmann 1987),GTN,片,/,天,2,0,0.2,6,0.1,0.3,12,24,周,2,6,12,24,周,心绞痛发作,/,天,0,0.2,0.1,0.3,心绞痛专题知识讲座,第42页,依姆多在稳定时治疗中显著改进运动能力,(Nyberg 1986),服药后,24,小时,服药后,3,小时,0,20,40,60,80,100,工作负荷,W,*,抚慰剂,依姆多,60 mg od,*,p 0.05,(n=19),服药后,24,小时,服药后,3,小时,心绞痛专题知识讲座,第43页,依姆多延长总运动时间,(Nyberg et al 1995),抚慰剂,GTN patch100 mg/24 h,依姆多,60 mg od,p 0.05p 0.01,*,服药后,0,到,1,小时改变,*,0,50,100,150,200,时间差异,s,*,心绞痛专题知识讲座,第44页,依姆多,30mg,天天一次比,5-ISMN CR40mg,天天一次更有效,(Deeg 1993),0,时间,s,1 mm,ST-,段,压低,(n=48),依姆多,30 mg od,5-ISMN CR 40 mg od,p 0.05p 0.01,*,运动结束,心绞痛开始,100,200,300,400,500,600,*,*,心绞痛专题知识讲座,第45页,依姆多天天一次和,b,阻滞剂适用 有更加好疗效,抗心绞痛和抗心肌缺血功效,(Uusitalo 1987),时间,s,抚慰剂,+,b,-,阻滞 剂,依姆多,+,b,-,阻滞剂,p 0.01p 0.001,(n=65),*,0,100,200,300,400,500,600,疼痛开始,*,1 mm,ST-,段压低,*,运动结束,*,心绞痛专题知识讲座,第46页,依姆多天天一次和,b,阻滞剂联用降低,GTN,消耗量,(Uusitalo 1987),基线,依姆多,60 mg od,p 0.05p 0.001,(n=56),*,抚慰剂,GTN,片,/,天,1.0,2.0,06.00-14.00,*,14.00-22.00,22.00-06.00,时间,0,*,1.5,0.5,心绞痛专题知识讲座,第47页,依姆多一天一次临床疗效,增加运动能力,降低,ST-,段压低,降低心绞痛发生率,降低硝酸甘油消耗量,降低休息时收缩压,抗心绞痛和抗心肌缺血功效不发生耐受性,耐受性良好,心绞痛专题知识讲座,第48页,频繁给药产生耐药性,(Thadani et al 1982),抚慰剂,ISDN 15 mg qid,ISDN 30 mg qid,ISDN 60 mg qid,ISDN 120 mg qid,h,剂量后时间,200,300,400,500,时间,s,0,2,4,6,8,200,300,400,500,时间,s,h,剂量后时间,0,2,4,6,8,急性治疗,连续治疗,心绞痛发生时间,(,平均,SD),0,0,心绞痛专题知识讲座,第49页,什么是耐药性,为了到达比较满意治疗效果，必须加大剂量,或,长久相同剂量给药，其治疗效果有所下降,心绞痛专题知识讲座,第50页,耐药性产生,连续恒定和,/,或高血浆浓度，原因在于：,频繁口服给药,连续服药,(,如硝酸甘油贴片使用超,过,24,小时或连续静脉滴注,),心绞痛专题知识讲座,第51页,耐药性发展机理,硫氢基排除假说,血管松弛,硝酸盐,氧化氮,硫氢基团,刺激产物,cGMP,作用于平滑肌来产生,心绞痛专题知识讲座,第52页,耐药性发展机理,神经激素假说,血管舒张,药品动力学,神经激素,介质,K,2,血管收缩,K,off,血液动力学,K,0,硝酸盐,K,e1,K,1,K,0,=rate of nitrate input,K,e1,=elimination constant,K,1,=rate constant of production of counter-regulatory factors,K,2,=rate constant ofcompensatory vasoconstriction,K,off,=disappearing constantof compensatoryprocess,心绞痛专题知识讲座,第53页,通常剂量产生耐药性,(Thadani et al 1982),抚慰剂,ISDN 15 mg qid,ISDN 30 mg qid,ISDN 60 mg qid,ISDN 120 mg qid,h剂量后时间,200,300,400,500,时间s,0,2,4,6,8,200,300,400,500,时间s,h剂量后时间,0,2,4,6,8,急性治疗,连续治疗,心绞痛发生时间(平均?SD),0,0,心绞痛专题知识讲座,第54页,依姆多防止耐药性产生,(Thadani 1989,Jonsson 1990),小时时间,依姆多 60 mg od,5-ISMN 20 mg bid(eccentric),0,1000,3000,血浆浓度nmol/l,72,80,88,96,0,74,76,78,82,84,86,90,92,94,心绞痛专题知识讲座,第55页,依姆多防止耐药性产生,不论是急性期还是稳定状态，依姆多给药,3,小时,后抗心绞痛效果无显著不一样,每日剂量由,60,毫克增加至,120,毫克，依姆多抗,心绞痛疗效无减弱,依姆多治疗,6,个月后，其抗心绞痛疗效无减弱,(Uusitalo 1987),(Uusitalo 1987),(Nyberg et al 1986),心绞痛专题知识讲座,第56页,总结,耐药性,由不变硝酸盐高血浆水平引发,能经过二十四小时内某个别降低硝酸盐血浆浓度来预防,在一天内提供治疗血浆浓度和低剂量硝酸盐,但在夜间不能安全不用硝酸盐.所以,依姆多没有,耐药性和反弹现象报导,为何?,结果,依姆多,心绞痛专题知识讲座,第57页,单硝酸盐-对心绞痛预防最适当硝酸盐 药品,5-ISMN-一个含有高度可预言性和依赖性 长期有效硝酸盐,依姆多,-缓释片结构提供了适当服用,剂量和血浆浓度,依姆多,-准确设计,心绞痛专题知识讲座,第58页,副作用导入双盲抚慰剂抚慰剂依姆多,头痛,4311,恶心,2,眩晕,1,其它,214,有症状总人数,6418,汇报有症状病人数,5411,依姆多耐受性与抚慰剂比较,(Nyberg et al 1986),*p 0.05(n=19),*,_,_,_,_,心绞痛专题知识讲座,第59页,依姆多天天一片长久治疗中副反应,Meffert&Paeckelmann 1987,治疗时间（周）,261224,总病人数,105104103103,汇报有症状病人数,28655,报道症状数,33866,报道有头痛病人数,21343,心绞痛专题知识讲座,第60页,依姆多与多剂量,5-ISMN,比较,一天一次,好顺从性,防止耐药性,在需要时发挥抗心绞痛作用,心绞痛专题知识讲座,第61页,依姆多和其它一天一次单硝酸盐药品比较,控释制剂,药片可分性,(,掰开,),剂量灵活,心绞痛专题知识讲座,第62页,依姆多,与,长期有效异乐定,比较,Gunasekara NS,et al.Drugs 1999,57:261-77,Prakash A,et al.Drugs 1999,57:93-9,心绞痛专题知识讲座,第63页,当医生开始使用硝酸盐治疗时,依姆多是首选药品,当病人已经用硝酸盐治疗时,为了简化治疗，可改用依姆多,为了取得持久疗效，可改用依姆多,当,阻滞剂作为一线治疗药品时,依姆多是首选适用药品,当钙拮抗剂作为一线治疗药品时,依姆多是首选适用药品,依姆多定位,心绞痛专题知识讲座,第64页,