新型卵巢癌标记物he研究进展.pptx

,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,新型卵巢癌标记物he研究进展,新型卵巢癌标记物he研究进展,第1页,世界范围统计资料,癌 新发 死亡,宫颈,470,000 230,000,卵巢,190,000 114,000,内膜,188,000 45,000,新型卵巢癌标记物he研究进展,第2页,美国,新型卵巢癌标记物he研究进展,第3页,新型卵巢癌标记物he研究进展,第4页,卵巢癌现实状况,一个难题：无成熟早期诊疗方法；,二个,70%,：确诊时约,70%,已属晚期；治疗后即使是已到达临床完全缓解病人仍有,70%,最终将复发；,三个进展：手术病理分期、肿瘤细胞减灭术、紫杉醇,+,卡铂化疗方案,四个焦点：保留生育,/,生理功效、早期辅助治疗、晚期治疗、复发诊疗和治疗,新型卵巢癌标记物he研究进展,第5页,卵巢癌诊疗策略,-,早期诊疗,卵巢癌早期诊疗一直是卵巢癌研究中最具挑战性课题,肿瘤诊疗三大支柱,图像诊疗：,B,超,CT,、,MRI,PET/CT,血液与体液检测：肿瘤标识物,细胞学与组织学诊疗,新型卵巢癌标记物he研究进展,第6页,现阶段卵巢癌诊疗,当前常见诊疗方法包含：,1,）妇科三合诊；,2,）阴式彩色,B,超；,3,）血清,CA125,检测；,4,）计算机断层扫描（,CT,）、磁共振成像（,MRI,）、正电子发射断层扫描（,PET,或,PET/CT,）等,新型卵巢癌标记物he研究进展,第7页,关于诊疗正在研究中有：,放射免疫显像（,RII,）,新或各种血清标识物检测,血清中卵巢癌特异抗体检测,恶性肿瘤危险指数评分（,RMI),癌基因和抗癌基因突变检测，尤其是与遗传相关基因检测（芯片）,发觉和寻找新特异抗原和基因,新型卵巢癌标记物he研究进展,第8页,肿瘤标识物定义,与肿瘤相关抗原或某种生物活性物质,肿瘤细胞异常表示,反应癌变发生、发展过程,可被检出,新型卵巢癌标记物he研究进展,第9页,有效肿瘤标识物,特异性强,敏感性高,交叉反应小,早期诊疗率高,随病情改变监测值改变显著,新型卵巢癌标记物he研究进展,第10页,临床应用,肿瘤诊疗及判别诊疗,肿瘤残余,复发预测及复发部位监测,疗效观察及预后评定,对无症状早期癌及高危人群筛查,新型卵巢癌标记物he研究进展,第11页,血清肿瘤标志物检测,CA125,是应用最多卵巢癌血清肿瘤标志物，尤其是最常见监测卵巢癌复发指标。,期卵巢癌患者仅有约,30-50%,35u/ml,，监测复发敏感性、特异性、阳性预测值分别为,79,、,95,、,100,。,1,健康妇女、,3,良性卵巢肿瘤、,6,非卵巢相关良性疾病可有血清,CA125,水平升高。在子宫内膜异位症、盆腔结核、炎症等甚至高达,50-70%,新型卵巢癌标记物he研究进展,第12页,卵巢癌相关其它标志物,基因分析和组织化学分析已发觉许多新可能与卵巢癌相关标志物,MUC1,Kallikreins,：,hK4,hK6,hK8,hK10,Mesothelin,Antileukoproteinase 1(ALP1),Osteopontin,VEGF,S100A1,Inhibin,LPA,B7-H4,HE4,，,表示上调在卵巢癌中最常见，且在早、晚期患者中,mRNA,和蛋白表示均上调。,新型卵巢癌标记物he研究进展,第13页,HE4,HE4,（,Human Epididymis Secretory Protein 4,人附睾分泌蛋白,4,）,1991,年由,Kirchhoff,等从人附睾中克隆出,cDNA,，基因定位在染色体,20q12-q13.1,，全长为,12kb,左右，由,5,个外显子和,4,个内含子组成，编码蛋白质与细胞外蛋白酶抑制剂有很高同源性，是一个酸性蛋白质。,1999,年,Schummer,等发觉,HE4 mRNA,在卵巢癌组织中高表示，而在癌旁组织中 不表示。,HE4,在恶性肿瘤中高表示多见于卵巢癌、子宫内膜癌，少见于肺腺癌及间皮瘤。,新型卵巢癌标记物he研究进展,第14页,HE4,在早期（,I,期）卵巢癌中敏感性及检测卵巢癌总敏感性均高于,CA125,，是卵巢癌敏感及特异标志物，可用于对卵巢癌早期诊疗及辅助监控卵巢癌患者治疗情况。,英国一项研究对,200,，,000,妇女用,30,各种肿瘤标识物分别单独或与,CA125,联合进行卵巢癌筛查，,HE4,能够使诊疗卵巢癌敏感度和特异度提升,新型卵巢癌标记物he研究进展,第15页,Biochemistry of HE4,HE4-Human Epidiymis secretory protein 4,Member of the WAP-gene family of protease inhibitors,(new name WFDC-gene family),Characterized by an approx 50 aa sequence with 8 highly conserved cysteine residues that form 4 disulphide bridges.,WFDC(Whey Acidic Protein Four Disulphide Core),Tumour associated WFDC-proteins,ALP1,Elafin,HE4(WFDC2),PS20(WFDC1),Chromosome 20q12-q13.1 contains a locus with several members of the WFDC family.,Amplified in several cancers:ovarian,breast,Colon,pancreatic,lung cancer,WFDC gene locus,新型卵巢癌标记物he研究进展,第16页,HE4 mRNA expression profile,Restricted expression profile in normal tissue,Expressed in normal epididymis,and epithelia of the respiratory and reproductive tract,Tumor-restricted expression in ovarian cancer,90%of serous ovarian cancer,HE4 mRNA highly expressed in lung adenocarcinomas,60%high expression in AdC,150pM,CUTOFF=73.7pM,CUTOFF=150pM,上皮性卵巢癌,96,8,14,74,91.7,（,88/96,）,77.1%(74/96),盆腔良性疾病,305,262,40,3,14.1%(43/305),0.98%(3/305),非盆腔良性疾病,95,62,32,1,34.7%(33/95),1.05%(1/95),其它肿瘤患者,98,62,33,3,36.7%(36/98),3.1%(3/98),健康人群,363,345,18,0,4.95%(18/363),0,干扰样本,110,89,10,11,19.1%(21/110),10%(11/110),说明：在干扰样本中，提醒高胆红素可能对,HE4,检测有干扰，与国外研究结果,一致。,新型卵巢癌标记物he研究进展,第35页,HE4,在卵巢癌恶性肿瘤中动态监测评价,动态监测,HE4,浓度改变要求：,为了,防止试剂检测中存在偏差，,选择,2.5,倍最大精密度,(CV),作为,HE4,浓度改变指标。,HE4,阳性改变（阳转）/阴性改变（阴转）为当前结果比前一测试结果测定值升高或者降低最少,2.5,倍最大,CV,。,动态监测样本：,多中心临床动态监测评价，共搜集,34,例上皮性卵巢癌患者,64,份血清。,32,例患者同时搜集了术前、术后样本。,2,例患者动态监测均为术后样本。,新型卵巢癌标记物he研究进展,第36页,HE4,浓度改变与病程发展情况统计,HE4浓度改变,恶化,无恶化,累计,阳转,0,3,3,无阳转,0,61,61,累计,0,64,64,临床动态监测符合率,:61/64=95.3%,，,HE4,能够用于上皮性卵巢,癌疗效监测。,新型卵巢癌标记物he研究进展,第37页,32,例患者术前,/,术后,HE4,浓度改变图,备注：,HE4,浓度改变值,=,（手术后,HE4,浓度,-,手术前,HE4,浓度）,/,手术前,HE4,浓度,100%,其中,1-25,号为阴转样本，,26-32,号为非阴转样本。,-120.00%,-100.00%,-80.00%,-60.00%,-40.00%,-20.00%,0.00%,20.00%,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,卵巢癌患者姓名,HE4,浓度改变值（,%,）,新型卵巢癌标记物he研究进展,第38页,HE4 EIA,精密度评价,三家临床医院测定,3,份高、中、低临床样本结果分别进行汇总分析,每份样本有,30,次检测结果，分别计算,CV,值，,CV,值均低于,15%,符合临床试验方案要求。,新型卵巢癌标记物he研究进展,第39页,HE4,在交界性肿瘤浓度分布,临床试验过程中共检测了,10,例交界性肿瘤，其中,2,例,HE4,浓度分布为,150-300pM,，,3,例为,73.7-150pM,，,5,例低于,73.7pM,。,新型卵巢癌标记物he研究进展,第40页,研究结果,当以,73.7 pM,作为,CUT-OFF,值时，临床在进行诊疗中假如能结合其它临床诊疗方法，能够大大提升对上皮性卵巢癌病人诊疗率，防止漏检，以免贻误患者治疗。,当以,150 pM,作为,CUT-OFF,值时，,HE4,在健康人群及良性疾患等对照组中具高特异性，能有效判别诊疗卵巢良、恶性肿瘤，为临床上皮性卵巢癌辅助诊疗提供有力帮助。,HE4,浓度改变与病情发展间一致性为,95.3%,(61/64),，说明,HE4 EIA,能够用于上皮性卵巢癌疗效监测。,精密度试验结果提醒证实试剂盒性能可靠、方法稳定。,新型卵巢癌标记物he研究进展,第41页,HE4,与,CA125,血清检测比较,（北京大学人民医院）,总例数,HE4(pmol/L)CA125(ku/L)P,值,中位数,(,范围,),阳性率 中位数,(,范围,),阳性率,卵巢恶性肿瘤,30 243.8(27.31306.2)63.3%601.4(6.2797.6)86.7%0.03,卵巢良性疾病,卵巢良性肿瘤,45 24.7(8 65.7)0 12.0(2.8735.5)8.9%0.058,子宫内膜异位,57 38.3(6.567.3)0 52.9(8.9 644.9)56.1%0.000,盆腔炎性疾病,8 26.5(11 36.7)0 41.3(6.3741.6)62.5%0.000,健康人,137 32.4(19.4107.2)0 11.1(1.428.8)0 /,新型卵巢癌标记物he研究进展,第42页,Allard,在,年,ASCO,会议上报道，对,80,例上皮性卵巢癌患者经过治疗后监测复发,434,个血清样本，分别检测其,CA125,和,HE4,，临床用,CT,影像学来判断肿瘤大小和复发。结果,CA125,或,HE4,联合应用与临床一致性较高，为,83.8%(67/80),。,连续动态监测临床符合率：,CA125,78.8%(63/80),；,HE4 76.2%(61/80).,CA125,不符时,HE4,符合率,23.5%(4/17).,；,HE4,不符时,CA125,符合率,31.6%(6/19).,联合,CA125 or HE4,临床符合率,83.8%(67/80).,新型卵巢癌标记物he研究进展,第43页,1 out of 5 women will be diagnosed with an adnexal mass during their lifetime,1,5-10%of women will have surgery for an ovarian neoplasm,13-21%of these masses will be malignant,由妇科肿瘤专科医生施行手术将改进卵巢癌预后,问题是：,How do we identify malignant pelvic masses from benign masses?,术前确诊可改进卵巢癌预后,新型卵巢癌标记物he研究进展,第44页,Improved survival with surgery by ovarian cancer specialists,Paulsen et al,Int J Gynecol Ca,:16;11-17,C-,45,C-,45,TH:Teaching hospital,NTH:Nonteaching hospital,Type of Surgeon Impacts Survival rates,Type of Hospital Impacts Survival rates,新型卵巢癌标记物he研究进展,第45页,新型卵巢癌标记物he研究进展,第46页,ROMA,Premenopausal women,Predictive Index(PI)=,-,-12.0+2.38*LNHE4+0.0626*LN,CA125,Postmenopausal women,Predictive,Index(PI)=,-,8.09+1.04*LNHE4+0.732*LN,CA125,ROMA value=expPI/1+expPI x 100,Risk of Ovarian Malignancy Algorithm(ROMA)value,Estimate of the risk of ovarian cancer given that the patient had a pelvic mass;their HE4 and CA125 values;and their menopausal status,新型卵巢癌标记物he研究进展,第47页,Biomarker and ROMA Scatterplot,新型卵巢癌标记物he研究进展,第48页,ROMA Validation trial-Conclusions,At a specificity of 75%,the overall sensitivity for EOC+LMP was 89%,Overall sensitivity for EOC was 94%,Pre-menopausal women 89%,Post-menopausal women 95%,NPV 94%for EOC+LMP in Pre-and postmenopausal women,combined,NPV 97%for EOC,17/279(6%)patients classified as low risk had EOC or LMP,9/17 had LMP tumor,1(0.4%)had late stage(III/IV)cancer,ROMA effectively stratifies patients with pelvic mass into groups with low and high risk of having epithelial ovarian cancer,新型卵巢癌标记物he研究进展,第49页,C-,50,ROMA vs RMI,Risk of Malignancy Index(RMI),RMI=U x M x serum CA 125 level,U=0 for imaging score of 0,=1 for imaging score of 1,=3 for imaging score of 2-5,M=1 if premenopausal,=3 if postmenopausal,Jacobs I et al.,Br J Obstet Gynecol,.1990;97:992-929,.,新型卵巢癌标记物he研究进展,第50页,ROMA has increased sensitivity compared with RMI,Pre&PostMenopausal,Benign(n=315)vs EOC(n=124),Sensitivity*,(95%CI),Specificity,(95%CI),RMI,85%,(77%to 90%),75%,(70%to 80%),ROMA,94%,(89%to 98%),75%,(70%to 80%),Benign and EOC:All Stages,*Two Sample Test of Equality of Proportions p=0.0129,CI:Confidence Interval,新型卵巢癌标记物he研究进展,第51页,ROMA Has Increased Sensitivity vs RMI For Early Stage Cancer,Pre&PostMenopausal,Benign(n=315)vs Stage I-II EOC(n=35),Sensitivity*,(95%CI),Specificity,(95%CI),RMI,66%,(48%to 81%),75%,(70%to 80%),ROMA,86%,(70%to 95%),75%,(70%to 80%),Benign and EOC:Stage I&II,*Two Sample Test of Equality of Proportions p=0.0510,CI:Confidence Interval,新型卵巢癌标记物he研究进展,第52页,表 患者被,ROMA,划分为高危组和低危组分布,月经状态 疾病 高危,(,例,),低危,(,例,),累计,(,例,),敏感性,(%),特异性,(%)PPV(%)NPV(%),绝经后 恶性,35 2 37,EOC 28 0 28,良性,4 8 12,累计,a,32 8 40 100.0 66.7 87.5 100.0,累计,b,39 10 49 94.6 66.7 89.7 80.0,绝经前 恶性,12 4 16,EOC 8 0 8,良性,23 103 126,累计,a,31 103 134 100.0 81.7 25.8 100.0,累计,b,35 107 142 75.0 81.7 22.9 96.3,全部 恶性,47 6 53,EOC 36 0 36,良性,27 111 138,累计,a,63 111 174 100.0 80.4 57.1 100.0,累计,b,74 117 191 88.7 80.4 63.5 94.9,a,：指,EOC,与良性肿瘤累计，,b,：指恶性肿瘤与良性肿瘤累计,新型卵巢癌标记物he研究进展,第53页,HE4 Clinical Investigations,Italy,Mestre-Venice Pelvic mass,Milano Pelvic mass,Brescia Endometrial cancer,Roma Ongoing real life study,Norway,Oslo Many biobank studies,Sweden,Stockholm Biobank pelvic mass,Brasil,Sao Paolo Ovarian cancer,Belgium,Leuven Pelvic mass,新型卵巢癌标记物he研究进展,第54页,HE4 Clinical Investigations,HE4,用于卵巢癌动态监测和对复发诊疗,血清,HE4,与,CA125,联合检测用于判别卵巢癌和卵巢子宫内膜异位症,血清,HE4,检测用于子宫内膜癌诊疗和随访,血清,HE4,用于肺癌诊疗,新型卵巢癌标记物he研究进展,第55页,HE4,联合,CA125,判别诊疗子宫内膜异位症和卵巢癌,HE4,编码基因,WFDC2,主要在卵巢子宫内膜样癌、子宫内膜癌中有表示,而且在正常子宫内膜腺体中也有表示，不过在子宫内膜异位病灶中是否有表示尚不明确，,新型卵巢癌标记物he研究进展,第56页,咱们试验室最检测了,57,例卵巢子宫内膜异位症患者血浆中,HE4,和,CA125,浓度。数据结果与,49,例卵巢癌，,60,例卵巢良性肿物，,50,例健康对照作对比，初步探讨血清人附睾分泌蛋白,4(HE4),和,CA125,水平检测在判别诊疗子宫内膜异位症和卵巢癌价值。,新型卵巢癌标记物he研究进展,第57页,（,1,）,CA125,在各组中中位数 （,2,）,HE4,在各组中中位数,新型卵巢癌标记物he研究进展,第58页,在子宫内膜异位症中 在卵巢癌中,HE4,和,CA125,无相关性,HE4,和,CA125,有相关性,r=0.14,P=0.125,r=0.475,P0.05,新型卵巢癌标记物he研究进展,第59页,卵巢子宫内膜异位囊肿以正常为参考 卵巢子宫内膜异位囊肿以良性肿物为参考,HE4:ROC-AUC0.5,无诊疗意义,HE4:ROC-AUC0.5,无诊疗意义,HE4:ROC-AUC=0.453,HE4:ROC-AUC=0.453,新型卵巢癌标记物he研究进展,第60页,卵巢癌以卵巢子宫内膜异位囊肿为参考,HE4:ROC-AUC=0.933,HE4:ROC-AUC=0.933,CA125:ROC-AUC=0.821,HE4+CA125:ROC-AUC=0.936,新型卵巢癌标记物he研究进展,第61页,HE4,和,CA125,联合诊疗,CA125,能够排除良性卵巢肿物和盆腔子宫内膜异位症，不过不能判别卵巢子宫内膜异位囊肿和卵巢癌,HE4,对卵巢癌有高度敏感性，所以能够将卵巢子宫内膜异位囊肿和卵巢癌区分开,新型卵巢癌标记物he研究进展,第62页,相同特异度下敏感度,新型卵巢癌标记物he研究进展,第63页,所以，,HE4,联合,CA125,可作为子宫内膜异位囊肿和卵巢癌判别诊疗依据,对超声显示有盆腔包块患者：,HE4,和,CA125,水平同时升高提醒卵巢癌可能；,CA125,升高,HE4,无显著升高提醒卵巢子宫内膜异位可能；,新型卵巢癌标记物he研究进展,第64页,HE4,作为卵巢癌、子宫内膜异位症和其它恶性肿瘤标志物，正在临床发挥越来越主要作用。伴随对,HE4,基础研究深入，还有可能在临床产生愈加重大意义。,新型卵巢癌标记物he研究进展,第65页,