细胞外基质与肿瘤侵蚀课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,细胞外基质与肿瘤侵蚀,1,肿瘤（,Tumor,）是指机体在各种致癌因子，引起细胞遗传物质改变（比如原癌基因突变、扩增，抑癌基因丢失、失活等）和基因表达失常，导致局部组织的细胞异常增生而形成新生物，因常常表现为局部肿块而得名。,肿瘤,2,根据肿瘤的生物学特性及其对机体危害程度的不同，可将其分为良性肿瘤（,Benign tumor,）和恶性肿瘤（,Malignant tumor,）两大类。,3,良性肿瘤无浸润和转移能力，与周围组织界限清楚，生长速度缓慢且瘤细胞分化成熟，对人体健康危害不大。,恶性肿瘤通常无清晰的边界，向周围组织浸润性生长，细胞分化不成熟且生长迅速，并且会产生有害物质破坏正常器官结构,4,5,2014,年肿瘤登记年报：人一生中患恶性肿瘤的几率是,22%,2010,年入选的登记处共覆盖人群,1,亿,5840,余万人，其中城市人口占,58.35%,，农村人口占,41.45%,。,2010,年，全国估计新发恶性肿瘤病例约,309,万，死亡病例,196,万。,全国恶性肿瘤发病率为,235.23/10,万,(,男性,268.65/10,万，女性,200.21/10,万,),，中国人口标化率,(,中标率,)184.58/10,万。城市中标发病率,187.53/10,万,;,农村地区中标发病率,181.10/10,万。,全国恶性肿瘤死亡率为,148.81/10,万,(,男性,186.37/10,万，女性,109.42/10,万,),，中标率,113.92/10,万。城市中标死亡率,109.21/10,万。农村中标死亡率,119.00/10,万。,6,细胞外基质,细胞外基质(extracellular matrixc,ECM),是由动物细胞合成并分泌到胞外、分布在细胞表面或细胞之间的大分子，主要是一些多糖和蛋白，或蛋白聚糖。这些物质构成复杂的网架结构，支持并连接组织结构、调节组织的发生和细胞的生理活动。细胞外基质是动物组织的一部分,不属于任何细胞。它决定结缔组织的特性，为细胞的生存及活动提供适宜的场所，并通过信号转导系统影响细胞的形状、代谢、功能、迁移、增殖和分化。,7,细胞外基质的分类,细胞外基质,凝胶样基质：氨基聚糖、蛋白聚糖,纤维网架：胶原、弹性蛋白,粘着糖蛋白：纤连蛋白（,FN,）、层粘连蛋白（,LN,）,8,细胞外基质的生物作用,1,决定细胞的形状,不同细胞具有不同的细胞外基质，介导的细胞骨架组装的状况不同，从而表现出不同的形状。,2,控制细胞的分化,成肌细胞在纤连蛋白上增殖并保持未分化的表型；而在层粘连蛋白上则停止增殖，进行分化，融合为肌管。,3,影响细胞的生存与死亡,贴,壁依赖性：上皮细胞一旦脱离了,ECM,则会发生凋亡。,9,4,调节细胞的增殖,贴壁依赖性生长（,anchorage dependent growth,）。肿瘤细胞的增殖丧失了贴壁依赖性，可以在悬浮状态下增殖。,5,参与细胞的迁移,细胞的迁移由细胞发生的黏附与去黏附、细胞骨架的组装与去组装等实现，这些过程都由细胞外基质影响。如：通过胶原酶等基质金属蛋白酶，分解局部的基质成分，开辟道路促进细胞的迁移。这种情况发生在白细胞穿过血管基膜迁移至炎症或创伤部位，也可发生在肿瘤细胞浸润和转移过程。,细胞外基质的生物作用,10,肿瘤侵蚀,肿瘤细胞的侵蚀分为六阶段,1,.,肿瘤细胞之间,的黏附,和肿瘤细胞与,ECM,之间的黏附。,2,.ECM,的降解,:,肿瘤细胞和宿主细胞分泌的蛋白水解酶,使肿瘤细胞周围,的,ECM,发生降解。,3,.,肿瘤细胞运动性,增强，在,黏附过程中移动，穿透,ECM,，并穿透血管壁的基底膜进行循环。,4,.,肿瘤细胞在循环中运行逃避免疫系统识别与破坏。,5,.,到达继发部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成转移灶。,11,12,肿瘤细胞的同质性及异质性黏附,同质性黏附即同种细胞之间的黏附。同质性黏附下促进肿瘤细胞从瘤体上脱落而发生肿瘤早期转移。,异质性黏附即肿瘤细胞与宿主之间的黏附，肿瘤细胞在人体血液循环中主要与白细胞、血小板和内皮细胞黏附。,肿瘤细胞间的黏附,13,基底膜是一种特化的,ECM,，它的主要成分包括,IV,型胶原，层粘连蛋白（,LN,）和纤连蛋白,（,FN,）等，可与多种整合素结合，,6,1,和,6,4,是,LN,的特异性受体，该受体与肿瘤侵袭转移有关。在包括原发性肝癌在内的多种恶性肿瘤中均显示层黏连蛋白结合蛋白及整合素,6,有显著增高，且与其侵袭转移能力呈正相关。,肿瘤细胞与,ECM,黏附,14,肿瘤,细胞与,ECM,中的大分子作用，分泌蛋白降解酶类降解,ECM,成分，形成肿瘤细胞移动的通道，并以此为诱导血管生成的基础。,ECM,的降解,15,降解ECM和细胞之间黏着蛋白的酶主要有：,1.,基质金属蛋白酶,(matrixmetaloproteinase,MMP),2.组织丝氨酸蛋白水解酶,包括尿激酶型纤溶酶原激活系统(urokinase-typeplasminogenacti-vatorsystem,u-PA)、纤溶酶、凝血酶等,3.ADAM(adamalysin-relatedmembraneproteases)家族分子,4.骨形态发生蛋白1型金属蛋白酶(BMP-1-typemetaloproteinase),5.乙酰肝素酶(heparanase),6.组织蛋白酶(cathepsin),16,间质胶原酶（,Interstitial Collagenase,），如,MMP-1,、,MMP-5,、,MMP-8,、,MMP-13,等，作用底物主要为间质胶原,、,、,、,、,型胶原，但不能降解明胶和,型胶原。,明胶酶,(Gelatinase),又称,型胶原酶，如,MMP-2,、,MMP-9,，作用底物主要是,型胶原和明胶，还可以降解,、,、,和,型胶原，但不能降解间质胶原。,基质溶解素（,Stromelysin,）,如,MMP-3,、,MMP-7,、,MMP-10,和,MMP-11,等，作用底物主要是基质中的蛋白多糖和糖蛋白，如纤维连接蛋白（,FN,）、层黏连蛋白,(LN),等。此外，基质溶解素对胶原的作用不同于间质胶原酶间质和胶原酶，他们能降解,、,、,、,型胶原的非螺旋区及,型胶原的氨基末端。,膜型金属蛋白酶（,Membrane-type MMPs,MT-MMPs,）,目前已发现四种，包括,MT1-MMP,、,MT2-MMP,、,MT3-MMP,和,MT4-MMP,。,MT-MMPs,主要定位于肿瘤细胞及其基质成纤维细胞的细胞膜上，是,MMP,的受体，也是,MMP,的激活剂，还可以降解,、,、,型胶原和,FN,，其表达受刀豆蛋白、癌基因等因素的调解。,基质金属蛋白酶,17,肿瘤细胞的运动,肿瘤细胞的运动有三种方式：,1.,细胞突起引导的细胞迁移，即伪足的形成。,2.,变形虫样的运动。,3.,细胞集团的运动,细胞突起引导的细胞迁移,趋化受体的活化触发肌动蛋白聚合,导致伪足的形成。,变形虫样的运动是由于细胞体形态扩张和收缩的周期改变,是以一种无定形的细胞形状和方向上的快速变化为特征。,这种运动涉及到整个肿瘤细胞簇或片的运动。随着细胞的前端产生基质金属蛋白酶,，,为其后的细胞开辟出一条“路径”。,18,19,肿瘤细胞的免疫逃避,免疫逃避有以下几种类型：,1.,肿瘤抗原调变作用。,2.,免疫选择作用。,3.,抗原覆盖作用。,4.,封闭因子的作用。,5.,肿瘤抗原合成的改变。,6.,免疫应答的改变。,7.,免疫抑制作用。,免疫应答导致肿瘤细胞表面抗原减少或丢失，从,而,逃避机体的免疫攻击，这种现象称为“抗原调变”（,Antigen Modulation,）。,肿瘤细胞,被,免疫系统攻击时导致肿瘤细胞死亡而不敏感的细胞存活。机制可能是基因突变或抗原调变。,“抗原覆盖”是指肿瘤细胞表面抗原被某些物质所覆盖，从而覆盖肿瘤抗原不被宿主的淋巴细胞所识别，不能被有效地被杀伤。,能阻止免疫细胞对肿瘤的杀伤；抑制淋巴细胞对有丝分裂原的增殖反应，从而对肿瘤的生长具有促进作用。,20,血管生成,指从已存在的血管床中产生出新生血管系统,包括血管内皮细胞增殖、继续增殖提供充足的氧气和营养物质,受控于多种血管生成因子。正常的血管生成被严格控制于某些暂定的、特定的生理过程,如生殖过程、发育过程和伤口愈合过程,而持续的血管生成是某些病理改变如肿瘤生长的特性。事实上,血管生成不但是肿瘤生长所必需的,而且肿瘤细胞与新生血管系统的接触还是导致远处转移的原因。,21,22,血管生成过程,23,24,细胞黏附分子概述,细胞黏附分子（,Cell adhesion molecules,，,CAM,）是指由细胞合成的介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类糖蛋白分子，分布于细胞表面或细胞外基质中。细胞黏附分子参与细胞的信号传导与活化、细胞的伸展和移动、肿瘤转移、创伤愈合等一系列重要生理和病理过程,按黏附分子的结构特点，可分为：,整合,素家族、免疫球蛋白家族，选择素家族、钙黏蛋白家族及其它未归类的黏附分子,25,26,肿瘤与黏附分子,肿瘤发生发展过程中由于细胞黏附分子的异常表达，打破了原有正常的黏附和抗黏附功能的平衡，致使肿瘤细胞从原发灶脱落，并增强了肿瘤细胞的运动性，进而发生侵袭转移,黏附分子与肿瘤细胞的关系主要包括对肿瘤,浸润和转移,的影响，对杀伤细胞杀伤肿瘤的调节，以及临床上提供肿瘤诊断的辅助手段,27,黏附分子与肿瘤侵蚀,细胞粘附分子在肿瘤转移过程中每一步都有重要的作用。,脱落过程：原发肿瘤处的细胞黏附分子表达异常或功能丧失，肿瘤细胞间因黏附性下降而脱落,侵袭过程：肿瘤细胞通过表面的整合素黏附到细胞外基质或基底膜，并通过胶原酶及其他蛋白水解酶将之降解后向深处侵袭并进入循环系统,28,黏附分子与肿瘤侵蚀,循环过程：瘤细胞在循环系统中运动，很少一部分到达靶器官的脉管系统，通过黏附分子黏附并破坏基底膜进入周围组织。,克隆形成过程：肿瘤细胞通过细胞表面黏附分子黏附到结缔组织成分上，进入内皮下基质，并在新位点生长增殖。,29,THANKS,临五,1606,王可鑫,30,